Древняя вирусная ДНК помогает мозгу мыши бороться с инфекцией
Остатки древней вирусной ДНК все еще активны в геномах ныне живущих животных.
В какой-то момент эволюционной истории многие из этих так называемых эндогенных ретровирусов вставили себя в ДНК своего хозяина, и с тех пор их генетический код сохранился. Исследования показали, что эта оставшаяся ДНК по-прежнему выполняет важнейшие функции, присущие только млекопитающим.
Соавтор исследования Томоко Канеко-Ишино, генетик из Университета Токай в Японии, говорит, что ей потребовалось более 30 лет, чтобы выяснить функции этих двух генов. Истоки новой работы восходят к исследованию 1989 года о геномном импринтинге - явлении, когда материнские или отцовские гены блокируют экспрессию генов другого родителя. Геномный импринтинг характерен только для млекопитающих, и Канеко-Ишино было интересно, как у млекопитающих эволюционировали гены, связанные с импринтингом. В то время она предположила, что источником этих новых генов "могут быть экзогенные фрагменты ДНК, полученные от вирусов, и млекопитающие могли эволюционировать, чтобы воспользоваться ими".
Одиннадцать лет спустя Канеко-Ишино и ее коллеги (а также другие исследователи примерно в то же время) обнаружили два импринтированных гена, полученных от вирусов, Peg10 и Peg11, участвующих в формировании плаценты - еще одно новшество млекопитающих. Позже группа Канеко-Ишино исследовала гены с похожими последовательностями, названные ретротранспозоновыми Gag-подобными (RTL) генами (или SIRH-генами). В течение следующего десятилетия сотрудники Канеко-Ишино изучали функции генов RTL, а в ходе экспериментов, с которых началось новое исследование, она сравнила геномы животных из различных филогенетических групп и обнаружила, что два из этих генов, RTL5 и RTL6, эволюционно сохранились у эвтерий, но не у других млекопитающих. "Я подумала, что это должно быть важно", - рассказывает она. (Эвтерии (Eutheria) - обширная таксономическая группа примитивных млекопитающих, распространенных в меловом периоде и раннем кайнозое. Эволюционные предшественники всех современных млекопитающих - прим.ред.).
Но дальнейшие эксперименты показали обратное. Выключение генов у мышей, похоже, ничего не дало. Мыши были здоровы и без генов, и в течение 15 лет, пока она и ее команда изучали животных, они не могли определить назначение генов или их белков, несмотря на то, что пробовали различные "золотые стандарты". Канеко-Ишино обнаружила еще одну подсказку три года назад, когда ее группа с помощью генной инженерии прикрепила флуоресцентные белки к концам белков RTL у мышей и увидела, что RTL5 и RTL6 локализованы в иммунных клетках мозга, называемых микроглией. Но сигнал был очень слабым. Канеко-Ишино и ее коллеги начали искать способы усиления сигнала, и, поскольку только иммунные клетки экспрессируют эти белки, они решили, что для этого может быть использовано инфицирование. Они начали вводить флуоресцентно меченые токсины, включая бактериальный токсин липополисахарид (ЛПС), а также неметилированную ДНК и двухцепочечную РНК - обычные сигналы вирусов - прямо в мозг мышей.
После инъекции ЛПС исследователи наблюдали резкое увеличение количества белка RTL6 в мозге в месте инъекции. Они также обнаружили, что ЛПС дольше задерживался в мозге мышей с нокаутом RTL6, чем у их нормальных сородичей, а мыши с нокаутом RTL5 медленнее очищали мозг от двухцепочечной РНК. Авторы исследования предполагают, что два белка RTL могут очищать патогенные вещества во время инфекции. Но удивительно, говорит Канеко-Ишино, что уровни экспрессии генов RTL6 и RTL5 не увеличивались даже в присутствии токсинов. "Похоже, что они экспрессируются постоянно", - объясняет она, но белки агрегируются только в ответ на инфекцию.
Авторы исследования утверждают, что это первое свидетельство того, что гены, специфичные для эвтерий, вовлечены в иммунитет. "Довольно интересно, что млекопитающие повторно используют гены, полученные от вирусов, не только для [врожденной] иммунной системы, но и для формирования [плаценты]", - отмечает Канеко-Ишино.
Флоран Гинху, иммунолог из Сингапурской иммунологической лаборатории, не принимавший участия в работе, говорит, что в исследовании описано "интересное наблюдение", но ему хотелось бы, чтобы авторы проверили, экспрессируются ли эти гены только в микроглии или и в других иммунных клетках, и выяснили, могут ли эти гены обуславливать уникальные функции микроглии. Микроглия и другие макрофаги дифференцируются из клеток, которые сохранились среди примитивных видов, помимо млекопитающих, отмечает он, и использование этих генов может быть не уникальным для микроглии.
Канеко-Ишино сообщает, что ее группа планирует изучить, являются ли RTL5 и RTL6 специфичными для микроглии в будущем эксперименте. "В [нормальном] состоянии экспрессия мРНК RTL5 и RTL6 наблюдается в других тканях и органах, но мы не видели экспрессии белков RTL5 и RTL6, кроме как [в] мозге, - говорит она, - но я думаю, что возможно, что они экспрессируются" в макрофагах в других тканях во время инфекций.
