Инфекционная диарея остается одной из основных причин смертности и заболеваемости среди детей младшего возраста в странах с низким уровнем дохода, где доступ к чистой воде и санитарии по-прежнему ограничен.
Энтеротоксигенные E. coli (ETEC), первоначально обнаруженные как причина тяжелого, холероподобного заболевания, являются одним из наиболее распространенных патогенов, ассоциированных с умеренно-тяжелой диареей у детей в возрасте до 5 лет, и постоянно являются самой распространенной причиной диареи путешественников в эндемичных регионах, где эти организмы, как полагают, являются причиной сотен миллионов случаев диарейных заболеваний в год.
Важно отметить, что инфекции ETEC связаны с недиарейными последствиями, включая "экологическую энтеральную дисфункцию (ЭЭД)", состояние, характеризующееся нарушением всасывания питательных веществ, ухудшением роста и недоеданием, что значительно увеличивает заболеваемость, а также смертность от диареи и других инфекций. Риск отставания в росте увеличивается с каждым эпизодом диарейного заболевания у детей в возрасте до двух лет, в этот период дети, проживающие в бедных районах, обычно подвергаются многочисленным ETEC-инфекциям. Однако молекулярный патогенез, лежащий в основе изменений в кишечнике, связанных с ЭЭД, и вклад отдельных патогенов, включая ETEC, остаются малоизученными.
Аналогичным образом, токсин-продуцирующие E. coli также неоднократно выявлялись у пациентов с тропической спру - состоянием, классически описанным у взрослых, длительное время проживающих в районах, где распространены диарейные заболевания, вызванные ETEC. Как и ЭЭД, тропическая спру ассоциируется с изменениями в ворсинках тонкого кишечника, включая ультраструктурные изменения эпителиальной щеточной каймы, образованной микроворсинками, мальабсорбцией питательных веществ и истощением.
Основные молекулярные механизмы, лежащие в основе острой водянистой диареи, вызванной ETEC, хорошо изучены. ETEC продуцирует термолабильные (LT) и/или термостабильные (ST) энтеротоксины, которые активируют производство мессенджеров cAMP и cGMP, соответственно, что приводит к активации клеточных киназ, которые, в свою очередь, модулируют активность натриевых и хлоридных каналов в апикальной мембране эпителиальных клеток кишечника, способствуя чистому оттоку соли и воды в просвет кишечника, что приводит к водянистой диарее.
В данном исследовании мы показали, что LT значительно изменяет экспрессию генов кишечного эпителия, направляя биогенез щеточной каймы, основного места всасывания питательных веществ, подавляет транскрипционные факторы HNF4 и SMAD4, критически важные для дифференцировки энтероцитов, и глубоко нарушает архитектуру микроворсинок и важнейший транспорт питательных веществ. Кроме того, у неонатальных мышей, инфицированных ETEC, наблюдается значительное нарушение щеточной каймы. Наконец, у мышей, неоднократно зараженных токсигенными ETEC, наблюдается нарушение роста, что отражает мультипликативное воздействие повторяющихся инфекций ETEC у детей.
Эти результаты подчеркивают воздействие энтеротоксинов ETEC, выходящее за рамки острого диарейного заболевания, и могут помочь в разработке подходов к предотвращению основных последствий этих распространенных инфекций, включая недоедание, от которого страдают миллионы детей.
