Интеграция исследований бактериальных патогенов и комменсалов для борьбы с инфекциями (аннотация)Интеграция исследований бактериальных патогенов и комменсалов для борьбы с инфекциями
Все большее признание целостности микробиома человека в качестве требования к здоровью радикально меняет представление о членах бактериального микробиома и их взаимодействии между собой и с хозяином.
Это изменение в понимании ставит принципы микробной экологии в центр инновационных подходов к профилактике и лечению основных заболеваний человека. Микробиомные сигнатуры, полученные в результате анализа метагенома, рассматриваются в качестве биомаркеров для диагностики различных заболеваний, начиная от различных видов рака, таких как рак толстой кишки или молочной железы, и заканчивая аутоиммунными расстройствами, такими как ревматоидный артрит или псориаз. Трансплантация фекальной микробиоты эффективно используется для лечения инфекций, вызванных Clostridioides difficile, а добавление в рацион членов микробиома (например, Akkermansia muciniphila) или продуктов микробиома (например, короткоцепочечных жирных кислот) показало перспективность улучшения состояния здоровья при метаболических и онкологических расстройствах.
Экологические принципы микробной приспособленности, конкуренции и эволюции, установленные в контексте бактериальных сообществ окружающей среды, в настоящее время все чаще применяются к микробиомам, связанным с хозяином. Тем не менее, между экологическими и связанными с человеком микробными экосистемами существуют фундаментальные различия. Многие экологические микробиомы представляют собой обширные, неограниченные экосистемы и часто имеют неограниченный срок жизни, что создает минимальный барьер для распространения микроорганизмов. Напротив, микробиомы, связанные с хозяином, например, в кишечнике человека, представляют собой ограниченные экосистемы с коротким сроком жизни. Микробиомы, ассоциированные с хозяином, требуют специфических бактериальных механизмов для передачи между людьми и поколениями и для временного сохранения вне предпочтительных условий жизни. Кроме того, хозяева подвергают микробных колонизаторов стрессовым воздействиям, отличным от среды обитания, в частности, через иммунную систему слизистых оболочек.
Исторически сложилось так, что исследования микробных экосистем, связанных с хозяином, ограничивались отдельными исследованиями нейтральных или мутуалистических бактерий-комменсалов и вредных патогенов, проводимыми различными исследовательскими группами. Таким образом, современное представление об этих различных группах бактерий, ассоциированных с хозяином, является крайне асимметричным, с сильным уклоном в сторону патогенов, что препятствует всестороннему пониманию экологии микробиома человека. Несмотря на широкое взаимодействие этих групп бактерий в естественной среде обитания, экспериментальные исследования по взаимодействию комменсалов и патогенов малочисленны. Например, типичные патогены встречаются в микробиоме человека как практически одомашненные члены, в то время как комменсалы могут вступать в сговор с патогенами, например, при полимикробных инфекциях.
Хотя традиционное разграничение комменсальных и патогенных микроорганизмов остается важным критерием в инфекционной медицине, в экологическом контексте присущее этим группам микроорганизмов дублирование свойств делает это разграничение неадекватным. Полезный комменсализм и антагонистическая патогенность представляют собой противоположные стороны целого ряда форм поведения бактерий, хотя лишь немногие представители бактериального микробиома могут демонстрировать настоящее патогенное поведение. Многие виды или клоны бактерий могут динамически менять свою способность функционировать как комменсалы или патогены в зависимости от условий окружающей среды и физиологического состояния хозяина, что еще больше усложняет различие. Например, дисбиоз микробиома и иммунные дефекты хозяина могут превратить Enterococcus faecium из практически безобидного члена кишечного микробиома в причину инфекций кровотока. Более того, одно событие горизонтального переноса генов может изменить баланс между комменсальным и патогенным образом жизни, например, когда токсин, кодируемый профагом, становится основным фактором вирулентности энтерогеморрагической кишечной палочки или Corynebacterium diphtheriae, заселяющей кожу и ротоглотку.
Динамические изменения между комменсализмом и патогенностью у факультативных бактериальных патогенов ставят под сомнение текущее, часто непоследовательное использование термина "инфекция". Мы предлагаем оставить термин "инфекция" для обозначения патологических состояний, вызванных появлением бактериального штамма в определенной ткани органа. К таким состояниям можно отнести, например, возникновение диареи в толстой кишке в результате попадания Shigella flexneri из пищи или воды, абсцессов в коже в результате попадания Staphylococcus aureus или пневмонии в легких в результате попадания Streptococcus pneumoniae. Поэтому в данном обзоре мы называем бактерии, которые регулярно вызывают инфекции, патогенами, а те, которые не вызывают, - комменсалами, хотя признаем, что эти термины имеют свои ограничения и не описывают все типы антагонизмов между микробами и хозяевами должным образом. Размытое различие между патогенами и комменсалами также ставит под сомнение постулаты Коха, которые предполагают монокаузальную связь между конкретным микроорганизмом и соответствующим заболеванием.
Однако в действительности некоторые заболевания возникают в результате косвенного воздействия нескольких видов бактерий, когда дисбаланс микробиома, а не просто присутствие таких видов вызывает специфическое патологическое состояние, которое не рассматривается как типичная инфекция.
Стремительный прогресс в области изучения микробиома и новые технологии заложили основу для нового этапа развития микробиологии, который объединяет исследования бактериальных патогенов и комменсалов, выходя за рамки редукционистских подходов. Чтобы изучить, как изменения в окружающей среде влияют на динамические изменения поведения членов бактериального микробиома, микробиологи разного профиля должны сотрудничать и объединять свой опыт в таких взаимодополняющих дисциплинах, как системная биология, химия натуральных продуктов, иммунология слизистых оболочек и клинические инфекционные заболевания.
Эти новые подходы могут помочь ответить на некоторые из наиболее актуальных и очевидных вопросов:
- Почему лишь некоторые бактерии, связанные с хозяином, используют значительную часть своей генетической информации для манипулирования клетками хозяина и нанесения им вреда?
- Каковы экологические преимущества экспрессии факторов вирулентности у таких "профессиональных" патогенов?
- Почему некоторые комменсалы превращаются в случайных патогенов, вызывающих заболевания при нарушении состава микробиома или ослаблении иммунной защиты хозяина?
- Как можно использовать современные знания об экологических принципах для разработки эффективных методов профилактики и лечения инфекций, особенно вызванных антибиотикорезистентными и трудно поддающимися лечению патогенами?
- Можно ли оптимизировать микробиом, чтобы способствовать развитию полезных для здоровья пробиотических бактерий или специально обезвреживать патогены, позволяя при этом комменсалам оставаться невредимыми?
В следующем разделе мы рассмотрим направления исследований, посвященных механизмам выживания комменсальных и патогенных бактерий.
Будущие исследования комменсальных бактерий, вдохновленные исследованиями патогенов
Благодаря высокой клинической значимости и сравнительной простоте культивирования и манипуляций, основные бактериальные патогены, такие как S.flexneri, S.aureus и S.pneumoniae, изучаются уже несколько десятилетий и в гораздо большей степени, чем типичные комменсалы, ассоциированные с хозяином. В отличие от этого, основные комменсалы, ассоциированные с человеком, например, представители родов Bacteroides, Clostridium и Cutibacterium, исследовались лишь в нескольких лабораториях. Действительно, большинство представителей микробиома человека по-прежнему сложно культивировать и они не поддаются генетическому изучению. Некоторые из комменсалов, которые при определенных обстоятельствах могут стать случайными патогенами, например нозокомиальные клоны E.coli, E.faecium или Staphylococcus epidermidis, в определенной степени изучены, но почему именно эти бактерии вызывают инвазивные инфекции чаще, чем другие, более безобидные комменсалы, остается неясным.
Все больше данных свидетельствуют о том, что некоторые комменсальные бактерии важны для здоровья человека. Например, вырабатывая специфические антибактериальные соединения, комменсальные клоны Blautia producta подавляют и исключают E.faecium, а клоны Staphylococcus lugdunensis подавляют и исключают S.aureus. Кишечная Bacillus subtilis выделяет ингибирующее соединение, которое блокирует способность S.aureus к колонизации или экспрессию факторов вирулентности у Enterococcus faecalis. Некоторые комменсалы также могут вырабатывать соединения, оказывающие прямое благоприятное воздействие на организм хозяина, способствуя, например, успешному лечению опухолей. Изучение патогенов может помочь понять биологию таких полезных комменсалов и использовать их против бактериальных инфекций. Многие важные свойства комменсалов могут варьировать среди отдельных штаммов, например, в зависимости от приобретения или потери мобильных генетических элементов, таких как геномные острова, кодирующие устойчивость или признаки жизнеспособности.
Существующие подходы к классификации патогенов по клонам, такие как схемы типирования последовательностей, могут быть применены и к комменсалам. Эти подходы могут помочь повысить эффективность текущих диагностических стратегий до нового уровня персонализированной инфекционной медицины, отслеживая не только наличие конкретных опасных патогенов, но и отсутствие конкретных полезных комменсалов, например, защищающих от колонизации потенциальными патогенами.
Как и большинство основных бактериальных патогенов, многие комменсалы также специфичны для определенных видов хозяев. Процессы адаптации, приводящие к специфичности хозяина, возможно, служат стратегией повышения приспособленности бактерий в конкуренции с другими, менее приспособленными микроорганизмами. Механизмы, лежащие в основе этого процесса, мало изучены для патогенов и практически неясны для апатогенных комменсалов. Продолжение колонизации конкретного хозяина часто зависит от эффективной адгезии к эпителиальным связывающим структурам, таким как поверхностные белки, протеогликаны или гликолипиды. Хотя соответствующие бактериальные адгезины были в той или иной степени изучены у многих основных патогенов, подобные механизмы у комменсальных микробов изучаются только сейчас.
Выживание бактерий на эпителиальных поверхностях ограничивается механизмами защиты слизистой оболочки хозяина, включая выработку IgA, антимикробных пептидов и липидов, а также реактивных соединений кислорода и азота. Механизмы врожденного и адаптивного иммунитета, запускаемые при обнаружении молекул микроб-ассоциированного молекулярного паттерна или выявлении микробных антигенов лейкоцитами слизистой оболочки, способствуют процессам мукозального иммунитета, приводя к высвобождению провоспалительных или противовоспалительных сигнальных и эффекторных молекул. Продолжение колонизации хозяина зависит от способности бактерий либо переносить антимикробные иммунные эффекторы, либо снижать их экспрессию, вызывая иммунологическую толерантность.
Бактерии с повышенной толерантностью к антимикробным эффекторам хозяина могут даже вызывать и использовать антимикробные реакции хозяина для уничтожения более восприимчивых конкурентов. Антагонистическое взаимодействие с другими членами микробиома, зависящее от иммунных реакций хозяина, было зафиксировано для S.epidermidis и Salmonella enterica Typhimurium. Обширные исследования пролили свет на механизмы иммунной агрессии основных патогенов, но используют ли комменсалы аналогичные или иные стратегии, остается неизвестным.
Например, некоторые кишечные комменсалы притупляют врожденные иммунные реакции, вырабатывая невоспалительные белки флагеллины, которые глушат человеческий Toll-подобный рецептор 5, или короткоцепочечные жирные кислоты, которые могут индуцировать регуляторные Т-клетки на поверхности слизистой оболочки, что способствует иммунотолерантности. Однако основные механизмы контроля могут быть нарушены и привести к заболеваниям в ситуациях, когда хозяин не в состоянии инициировать толерантность и отвечает воспалением, например, при эктопическом заселении кишечника комменсалами.
В целом, взаимодействие бактерий в экосистемах, связанных с хозяином, в значительной степени зависит от секретируемых факторов, которые могут выделяться либо в виде отдельных растворимых молекул через специализированные системы секреции, либо в виде компонентов мембранных везикул. По этой причине секретируемые факторы вирулентности бактериальных патогенов интенсивно изучаются. В отличие от этого, вопрос о том, как секретируемые первичные или вторичные метаболиты или белковые медиаторы комменсалов модулируют взаимодействие с патогенами и хозяином, изучен лишь в нескольких работах. Эти исследования показали, например, как некоторые комменсалы выделяют молекулы, такие как бактериоцины, которые уничтожают патогены, такие как S.aureus или генерируют питательные вещества, способствующие размножению патогенов, таких как C.difficile. Таким образом, выявляется новый уровень сложности в микробных экосистемах, связанных с хозяином.
Расширение знаний о механизмах приспособления факультативных патогенов человека
Многие основные бактериальные патогены человека не являются облигатными патогенами, а колонизируют поверхности тела человека или животных в качестве обычных членов микробиома, не вызывая заболеваний. Действительно, острые инфекции являются редкими эпизодами в основном комменсальном образе жизни большинства этих факультативных патогенов. Однако исследования в основном сосредоточены на механизмах вирулентности таких патогенов, как S.flexneri, S.aureus и S.pneumoniae, а механизмы, определяющие приспособленность этих организмов к конкуренции с другими членами микробиома во время комменсального поведения, остаются без внимания.
Остается неясным, являются ли и какие типы инфекций действительно выгодными для бактерий или их следует рассматривать как случайные события, не приносящие пользы для их долгосрочного эволюционного успеха в течение нескольких поколений хозяев, с точки зрения микробов. Более глубокое понимание бактериальных инфекций сегодня важно как никогда, учитывая растущее глобальное бремя резистентности к противомикробным препаратам и бактериальных инфекций.
Современные знания о бактериальных инфекциях ограничены несколькими модельными патогенами, такими как S.aureus и S.pneumoniae. Напротив, некоторые из известных антибиотикорезистентных видов бактерий, названные патогенами ESKAPE в соответствии с первыми буквами родовых названий следующих видов патогенов: E.faecium, S.aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa и Enterobacter cloacae, изучены гораздо менее подробно. Механизмы антибиотикорезистентности обычно представляют собой бремя приспособленности в отсутствие давления отбора антибиотиков, но некоторые из патогенов ESKAPE развили черты резистентности, которые сохраняются даже за пределами медицинских учреждений. Компенсаторные мутации, преодолевающие бремя резистентности, могут способствовать успеху резистентных клонов и распространению резистентности. Почему метициллин-резистентные S.aureus или ванкомицин-резистентные E.faecium так эффективно распространяются и расширяются за счет своих чувствительных к антибиотикам собратьев, остается загадкой.
Экологические концепции широко распространены в области общей и экологической микробиологии, но не нашли широкого применения в понимании патогенных бактерий. Успех бактериального клона в конкуренции с другими членами микробиома зависит от различных механизмов, включая способность использовать питательные вещества, ограничивающие рост, получать выгоду от стимулирующих рост общих ресурсов, таких как полимер-гидролитические ферменты или металлофоры, поглощающие следовые металлы, от других бактерий, противостоять антимикробным молекулам, выделяемым членами микробного сообщества, или адгезировать к нескольким местам прикрепления к эпителию.
Долгосрочный экологический успех бактериального вида или клона обусловлен совокупным эффектом распространения вида в конкретном организме-хозяине и распространением вида на новые организмы-хозяева. Для изучения распространения вида в конкретном организме-хозяине необходимо использовать ряд стратегий исследования взаимных или антагонистических взаимодействий, от изучения комменсалов до изучения основных профессиональных и случайных патогенов. Чтобы изучить распространение вида на новые организмы-хозяева, необходимо исследовать процессы передачи в новые организмы-хозяева с помощью инновационных экспериментальных подходов.
Бактерии, колонизирующие или инфицирующие человека или животных, могут использовать две различные стратегии - вертикальную передачу (от родителей к потомству) или латеральную передачу (через социальные взаимодействия) новым организмам-хозяевам. Механизмы, лежащие в основе этих способов передачи, до сих пор в значительной степени игнорировались как у комменсалов, так и у патогенов. Вертикальная передача способствует адаптации микроорганизмов к хозяину и обычно используется комменсалами, в то время как латеральная передача характерна для многих патогенов. Однако развитие индивидуальных микробиомов может опираться на обе стратегии, причем обе стратегии по-разному способствуют передаче различных видов бактерий. Действительно, одно исследование 2022 года показало, что члены бактериального микробиома различаются по своей склонности к вертикальному или латеральному распространению.
Например, модели латерального распространения клонов эпидемических патогенов были подробно изучены для Helicobacter pylori, S.pneumoniae и S.aureus. Хотя эти закономерности часто хорошо документируются программами общественного мониторинга, механизмы, управляющие выживанием вне организмов хозяев и вторжением в микробиомы новых хозяев, остаются во многом неясными. Соответственно, неизвестно, почему некоторые члены бактериального микробиома распространяются медленно и преимущественно в вертикальном направлении, а другие быстро распространяются от человека к человеку, даже в больших человеческих популяциях.
Эпидемическое распространение основных патогенов, вероятно, связано с типами и тяжестью инфекций, которые эти патогены вызывают. Вклад характеристик заболевания в распространение бактерий наиболее очевиден для возбудителей диареи, таких как S.flexneri, которые получают выгоду от распространения через загрязненные сточные воды. Другие распространенные проявления инфекций могут служить аналогичным целям. Типичные инфекции, вызываемые S.aureus, - гнойные инфекции кожи и ран - приводят к появлению огромного количества клеток S.aureus на поверхности тела, что способствует распространению от хозяина к хозяину через кожные контакты. Аналогичные механизмы могут обеспечивать быстрое распространение от хозяина к хозяину таких урогенитальных патогенов, как Neisseria gonorrhoeae.
Возбудители инфекций дыхательных путей - Bordetella pertussis, Streptococcus pyogenes или S.pneumoniae - распространяются через аэрозоли, выделяемые кашляющими или чихающими людьми. Вопрос о том, способствует ли тяжесть заболевания распространению патогена и каким образом, обсуждался, например, в контексте SARS-CoV-2, но пока не проводилась систематическая оценка бактериальных патогенов.
Примечательно, что большинство профессиональных бактериальных патогенов не являются основными членами микробиома человека и колонизируют человека лишь транзиторно, что требует от них наличия эффективных механизмов латерального распространения. Продолжительная колонизация профессиональными патогенами человека (например, S.flexneri и N.gonorrhoeae) встречается редко или только в небольшой части человеческой популяции (например, для S.aureus) или в определенных возрастных группах (например, для S.pyogenes или S.pneumoniae), что говорит о том, что поддержание обширного арсенала вирулентности связано с существенным бременем поддержания жизнеспособности в условиях конкуренции с другими членами микробиома.
Случайные патогены, такие как E.faecium и S.epidermidis, экспрессируют факторы, способствующие их иммуноуничтожению, но почти не содержат агрессивных токсинов, что может способствовать тому, что эти патогены имеют более высокую распространенность и персистенцию в микробиоме человека, чем большинство профессиональных патогенов. Поскольку случайные патогены вызывают инфекции преимущественно у лиц с ослабленным иммунитетом, случайные патогены также часто называют условно-патогенными. Однако этот термин также часто используется в отношении профессиональных патогенов, таких как S.aureus и S.pneumoniae, которые вызывают другие и более тяжелые типы инфекций (обычно инфекции кровотока) у людей с ослабленным иммунитетом, чем у иммунокомпетентных людей. Соответственно, профессиональные патогены также могут иногда вызывать случайные инфекции, которые не способствуют распространению патогена. Случайные инфекции человека могут быть вызваны такими патогенами, как Legionella pneumophila или Vibrio cholerae, которые адаптированы к нечеловеческим хозяевам и заражают человека только при определенных условиях окружающей среды.
Интегративное понимание жизнеспособности бактериальных комменсалов и патогенов может помочь в профилактике инфекций
Совместное изучение комменсалов и патогенов в их естественном контексте может помочь найти лучшие способы контроля над микробами и борьбы с инфекциями и другими заболеваниями, связанными с микробиомом. Комменсальные бактерии, по-видимому, оказывают гораздо более сложное влияние на инфекционные заболевания, чем предполагалось ранее. Некоторые комменсальные виды используют стратегии активной защиты, такие как выделение антимикробных бактериоцинов или уничтожение других бактерий с помощью контактно-зависимых систем секреции типа-V, типа-VI или типа-VII, которые могут сильно отличаться по своей специфичности для определенных видов-мишеней.
Более того, комменсалы могут использовать более тонкие ингибирующие стратегии для повышения своего экологического успеха в борьбе с колонизацией патогенами, основанные на метаболическом вмешательстве. Сообщества комменсальных бактерий могут блокировать доступ патогенов, таких как K.pneumoniae и S.Typhimurium, к питательным веществам совместными усилиями, которые зависят от разнообразия сообщества и его метаболического перекрытия с патогеном.
В качестве альтернативы, исключение патогенов может быть результатом секвестрации основных микроэлементов выделяемыми комменсалами металлофорами или выработкой ингибирующих метаболитов. Например, некоторые комменсалы кишечника могут преобразовывать первичные желчные кислоты во вторичные метаболиты желчных кислот, которые подавляют рост спор кишечного патогена C.difficile.
Восстановление микробиома путем трансплантации фекального микробиома - эффективная стратегия лечения инфекции C.difficile. Успех трансплантации фекального микробиома, по крайней мере, частично объясняется восстановлением сообщества полезных бактерий и их метаболитов, которые подавляют рост C.difficile. Однако транпланацию фекального микробиома трудно стандартизировать, и ее ценность в сравнении с другими патогенами остается неясной.
Использование определенных комменсальных клонов или сообществ для подходов к редактированию микробиома может дать более последовательные результаты и позволить применять персонализированные стратегии, адаптированные к конкретному составу микробиома. В настоящее время проводятся доклинические и клинические испытания по оценке использования комменсальных терапевтических продуктов для предотвращения колонизации антибиотикорезистентными патогенами у людей из группы риска.
Однако те же самые комменсалы, которые защищают от колонизации патогенами, зачастую более чувствительны к антибиотикам, чем патогены-мишени, что может свести на нет благотворное влияние комменсалов и способствовать развитию заболеваний, связанных с дисбиозом, во время антибиотикотерапии. Систематическая оценка чувствительности к антибиотикам важнейших групп комменсалов и включение этих знаний в персонализированные, основанные на микробиоме схемы управления антибиотиками необходимы для минимизации побочного ущерба микробиому от применения антибиотиков широкого спектра действия. Помимо обычных антибиотиков, многие кишечные комменсалы могут быть подавлены множеством неантибиотических препаратов, направленных на человека. Такие неожиданные побочные эффекты лекарств необходимо учитывать в будущем, особенно у мультиморбидных людей, нуждающихся в полифармации.
Выяснилось, что микробиом сам по себе является богатым источником новых классов антимикробных препаратов с необычными свойствами и способами действия. Систематическая идентификация и характеристика таких инновационных соединений может стать перспективной стратегией для открытия новых агентов, которые предотвращают или устраняют колонизацию патогенов. В клинической практике стратегии антибиотикотерапии в основном опираются на антибиотики широкого спектра действия, которые оказывают мощное давление отбора не только на патогены, но и на большинство комменсалов. Следовательно, комменсалы играют решающую роль в эволюции механизмов резистентности и в передаче генов резистентности патогенам.
Межвидовой горизонтальный перенос генов резистентности часто происходит во время антибиотикотерапии, например, через конъюгативные плазмиды широкого спектра действия и трансдуцирующие фаги, даже внутри конкретных организмов-хозяев. Экологический дисбаланс, поддерживающий совместное размножение одних членов за счет других в микробиоме кишечника, может повысить эффективность передачи плазмид за счет увеличения частоты контактов доноров и реципиентов плазмид. Поэтому системы общественного надзора должны быть сосредоточены на эволюции и распространении не только резистентных клонов основных патогенов, но и ключевых видов комменсалов, если комменсалы были идентифицированы как основные переносчики резистентности.
Внедрение экологических концепций в исследования инфекций позволит сделать важные шаги на пути к выявлению "ахиллесовых пят" типичных патогенов. Затем эти патогены могут стать мишенями для интеллектуальных препаратов, которые сделают патогены более чувствительными к антагонистическим механизмам полезных комменсалов или эффекторов защиты хозяина.
Такие мишени не могут быть найдены в рамках скрининговых программ, основанных на выращивании патогенов in vitro. Для их идентификации требуется культивирование в соответствующих модельных сообществах, которые еще предстоит создать. Поскольку мышиные модели зачастую малопригодны для изучения патогенов, специфичных только для человека, должны быть созданы контролируемые модели, которые могут открыть новые возможности, например, для профилактики шигеллеза.
Понимание экологической пользы вирулентности будет иметь решающее значение для выявления факторов вирулентности, которые важны для распространения профессиональных патогенов от хозяина к хозяину. Нацеливание на такие механизмы вирулентности с помощью антивирулентных соединений, которые еще предстоит разработать, может помочь ограничить контагиозность и эпидемическое распространение патогенов.
Мукозальный иммунитет играет решающую роль в нейтрализации патогенов и толерантности к комменсалам. Вопрос о том, влияет ли инвазивность членов микробиома на активацию врожденных и адаптивных механизмов защиты хозяина, включая регуляторные Т-клетки и иммуноглобулины, и как это происходит, только начинает выясняться. Кроме того, до конца не изучена индукция специфических IgA на поверхности слизистых оболочек, и вопрос о том, способствует ли IgA колонизации IgA-связанными бактериями или препятствует ей, также остается во многом неясным. В зависимости от конкретного антигена и вида бактерий IgA может играть противоположную роль.
Хотя многие перспективные поверхностные антигены патогенов были идентифицированы, антигены большинства комменсалов остаются практически неизвестными. Однако комменсалы и патогены иногда имеют общие ключевые поверхностные антигены, что может создать проблемы для разработки эффективных вакцин против бактериальных патогенов, преодолевающих иммунологическую толерантность. Знание антигенных эпитопов патогенных и комменсальных микроорганизмов может помочь в разработке мукозальных вакцин для профилактических и терапевтических подходов против потенциально патогенных членов микробиома. В настоящее время не существует вакцин против большинства патогенов ESKAPE. Это требует разработки новых подходов к борьбе с патогенами, основанных на привлечении комменсалов и иммунных реакциях, обусловленных экологией.
