Грамположительные бактериальные инфекции представляют собой серьезную клиническую проблему, при этом штаммы, устойчивые к метициллину и ванкомицину, продолжают вызывать беспокойство.
В последние годы для решения этой проблемы были разработаны полусинтетические производные ванкомицина, примером которых может служить используемый в клинической практике телаванцин, обладающий повышенной антибактериальной активностью, но вызывающий опасения по поводу токсичности. Таким образом, по-прежнему необходимы гликопептидные антибиотики с повышенной антибактериальной активностью и улучшенным профилем безопасности.
В журнале Science Translational Medicine опубликовано исследование ученых из Института биологии Лейдена о новом мощном антибиотике, способном преодолевать резистентность. "Идея заключалась в том, чтобы модифицировать оригинальный антибиотик и создать препарат нового поколения", - рассказал руководитель исследования Натаниэль Мартин. "Мы описали разработку класса высокоэффективных полусинтетических гликопептидных антибиотиков - гуанидинолипогликопептидов, которые содержат положительно заряженное гуанидиновое соединение, несущее переменную липидную группу. Эти гликопептиды проявили повышенную активность in vitro против ряда грамположительных бактерий, включая клинически значимые метициллин-резистентные Staphylococcus aureus (MRSA) и ванкомицин-резистентные штаммы, показали минимальную токсичность в отношении эукариотических клеток и низкую склонность к селекции резистентности", - рассказал Мартин.
Иногда наука заключается в том, чтобы оказаться в нужном месте в нужное время, и именно так началась история антибиотика EVG7. В 2017 году Мартин и его коллеги разрабатывали новые химические реакции, которые можно было бы использовать для изменения структуры различных молекул. Именно тогда у Мартина впервые возникла идея применить эти новые методы для изменения структуры ванкомицина. Он задумался об этом специфическом антибиотике по вполне понятной причине. Ванкомицин - очень полезный и сильный антибиотик, но у него есть и недостатки. Он чреват повреждением почек, а с 1980-х годов все больше бактерий становятся резистентными к этому препарату. Если удастся разработать новую версию ванкомицина, которая преодолеет эти препятствия, она станет отличным вариантом для пациентов, страдающих от опасных для жизни инфекций. После того как первые результаты показали, что такая улучшенная версия возможна, Мартин и его сотрудники приступили к работе.
"Идея заключалась в том, чтобы изменить свойства антибиотика путем модификации его структуры, создав ванкомицин нового поколения", - говорит Мартин. Другими словами, он стремился сделать его одновременно более сильным и менее вредным для почек, а также способным преодолевать механизмы бактериальной резистентности. В процессе работы важную роль сыграла соавтор исследования Эмма ван Гроесен, по инициалам которой и было названо соединение EVG7. Буква "7" была добавлена потому, что это было седьмое соединение в серии соединений ванкомицина, которое оказалось самым активным. И оно действительно оказалось очень активным. По сравнению с оригинальным ванкомицином, EVG7 оказался в 100-10 000 раз более эффективным в отношении целого ряда бактериальных патогенов. Это означает, что необходимо вводить меньшее количество антибиотика, что потенциально снижает побочные эффекты.
Теперь, спустя несколько лет, EVG7 готов к следующему этапу. "Нам потребовалось около двух с половиной лет, чтобы наше исследование было принято в журнале Science Translational Medicine", - объясняет Мартин. "Это лучший журнал, на который стоит ориентироваться, и публикация там часто указывает на то, что экспериментальное лекарство имеет клинический потенциал. Это также означает, что рецензенты, оценивающие рукопись, очень опытны и зачастую весьма критичны. В нашем случае они дважды задавали вопросы и просили провести дополнительные эксперименты. Но в итоге эти рецензенты помогли сделать исследование более убедительным".
Мартин уже думает о том, как вывести этот антибиотик нового поколения на рынок. "У нас есть амбиции либо создать новую компанию для разработки, либо лицензировать технологию у существующей фармацевтической компании. Мы активно реализуем обе стратегии". Это не означает, что EVG7 уже готов к выходу на рынок. Разработка нового препарата - долгий, сложный и дорогостоящий процесс. Мартин ожидает, что потребуется около 5 миллионов евро внешних инвестиций и два-три года, прежде чем препарат можно будет впервые испытать на людях.
Его группе также необходимо оптимизировать процесс приготовления EVG7, чтобы антибиотик можно было производить в достаточно больших количествах и сделать его коммерчески жизнеспособным. Мартин подчеркивает, что разработка доклинического препарата в академической лаборатории - это большое достижение. В данном случае большая часть экспериментальной работы была выполнена группой, состоящей из магистрантов и постдокторантов его лаборатории.
