В самом начале пандемии специалистам по охране здоровья матери и ребенка пришлось столкнуться с тем, что не было простых ответов, которые они могли бы дать своим пациентам относительно того, как COVID-19 может повлиять на их беременность.
Дани Думитриу из Колумбийского университета в Нью-Йорке, вспоминает, что медицинский центр Ирвинга при университете был первой больницей в США, куда поступила беременная женщина с COVID-19, и в результате "мы чувствовали большую ответственность, поскольку были первыми и должны были очень быстро давать ответы".
Первые вопросы касались самых основных аспектов заболевания, в том числе того, повышает ли беременность риск заболеть или умереть от вируса и возможна ли передача вируса плоду внутриутробно или младенцу при грудном вскармливании. Когда будущие родители только начали появляться в больнице, некоторые из них были тяжело больны, "было лишь немного литературы из Китая", в которой рассматривались подобные вопросы, говорит Думитриу, "и мы не знали, насколько эти данные будут соответствовать" местной популяции пациентов.
Спустя годы после пандемии на некоторые из этих вопросов уже получены ответы, а другие все еще находятся в стадии выяснения. Физиологические и иммунологические изменения, происходящие во время беременности, действительно делают беременных людей более восприимчивыми к тяжелым заболеваниям, осложнениям беременности, таким как преждевременные роды или выкидыши, и смерти. А поскольку когорты детей, родившихся во время пандемии, сейчас проходят основные этапы развития, исследователи начинают выявлять возможные долгосрочные последствия внутриутробного воздействия SARS-CoV-2. Оглядываясь назад в 2020 год, "мы знаем гораздо больше, чем тогда", - говорит Думитриу. "Но нам еще предстоит найти ответы на многие вопросы".
Как беременность повышает риски, связанные с COVID-19
Во время беременности организм претерпевает ряд резких физических и иммунологических изменений, чтобы приспособиться к растущему плоду, и некоторые из этих изменений повышают уязвимость к респираторным вирусам, таким как SARS-CoV-2. Например, у беременных людей вырабатывается больше крови, чем обычно, для обеспечения плаценты. Чтобы перекачивать эту кровь, нагрузка на сердечно-сосудистую систему может увеличиться на 40 %, что делает их более уязвимыми к сердечным приступам, аритмии и сердечной недостаточности - состояниям, которые совпадают с осложнениями COVID-19. А по мере роста плода матка давит на диафрагму, затрудняя глубокое дыхание или сильный кашель - именно поэтому беременные обычно подвержены повышенному риску развития пневмонии, и это еще одна возможная причина, по которой COVID-19 может повлиять на них сильнее.
На протяжении всей беременности происходят иммунные изменения, направленные на предотвращение воспалительной реакции плода и плаценты. Эти изменения происходят в три фазы, соответствующие триместрам - так называемые иммунные часы беременности, - что означает, что инфекция SARS-CoV-2 может проявляться по-разному в зависимости от сроков, по словам специалиста по медицине матери и ребенка Массачусетской больницы общего профиля Андреа Эдлоу. Но даже при таких широких всеобъемлющих изменениях иммунного ландшафта, Эдлоу отмечает, что "не существует универсальной истины, что любой триместр беременности выглядит одинаково для каждой беременной женщины".
Исследования во время пандемии регулярно показывали, что беременные, инфицированные SARS-CoV-2, подвержены более высокому риску тяжелых заболеваний, смерти и осложнений, таких как преэклампсия, выкидыши и преждевременные роды, по сравнению с теми, кто не болел, особенно если родители были инфицированы на поздних сроках беременности. Как и у других людей в их возрастной группе, у большинства инфицированных беременных отмечаются бессимптомные или легкие случаи заболевания, однако беременные, попавшие в больницу с COVID-19, чаще, чем их сверстники, оказываются в отделении интенсивной терапии и нуждаются в инвазивной вентиляции легких. Это наблюдается во всем мире: исследования из Китая, Израиля, Великобритании, США, Африки и международные консорциумы сообщают об одних и тех же общих тенденциях (с региональными различиями). При беременности, так же как и при пандемии в целом, вероятность таких неблагоприятных исходов выше у расовых и этнических меньшинств.
По мере того, как новые варианты сменяли старые, эти закономерности в основном сохранялись. Данные все еще поступают, особенно по Омикрону, но предварительный консенсус заключается в том, что варианты привели к большему числу случаев и иногда, но не всегда, вызывали более тяжелые заболевания, чем их предшественники, причем Эдлоу назвала Дельту, в частности, "худшим вариантом".
В одном исследовании ученые обнаружили, что инфекции у беременных, когда преобладал вариант Дельта, были более тяжелыми, чем во время волны Альфы в конце 2020 года, что привело к большему количеству случаев пневмонии, большему количеству случаев, требующих респираторной поддержки, и большему количеству госпитализаций в отделения интенсивной терапии.
Другая работа, опубликованная в журнале JAMA в начале этого года и основанная на данных о поступлении в дородовую медицинскую сеть в Техасе во время вспышек Дельты и Омикрона, показала, что во время вспышки Дельты положительный тест на COVID-19 выявлялся в три раза чаще, а во время вспышки Омикрона - в 10 раз чаще, чем в период пандемии до Дельты. По сравнению с периодом до Дельты, случаи заболевания во время вспышки в период Омикрона примерно на 80 % реже были тяжелыми с точки зрения необходимости таких вмешательств, как дополнительный кислород или интубация, в то время как случаи заболевания в период Дельты были в три раза более тяжелыми.
Что касается осложнений беременности, то тяжелые случаи COVID-19 были связаны с аномалиями плаценты, преэклампсией, ранними выкидышами, мертворождениями и преждевременными родами. В одном исследовании женщины, инфицированные SARS-CoV-2 на поздних сроках беременности (после 34 недель), в семь раз чаще сообщали о преждевременных родах, а в другом, включавшем более 1 миллиона женщин, инфекция COVID-19 в два раза чаще приводила к мертворождению, независимо от триместра инфицирования. У беременных, заразившихся COVID-19, в два раза выше вероятность развития преэклампсии, которая может привести к летальному исходу.
Чтобы объяснить эти результаты, несколько исследователей изучили механизмы взаимодействия SARS-CoV-2 с системой мать-плод. Например, раннее исследование, опубликованное Эдлоу и ее коллегами, показало, что доказательства вертикальной передачи - то есть передачи SARS-CoV-2 от матери к плоду через матку - крайне редки и ограничиваются лишь несколькими случаями. Однако, добавляет она, "вертикальная передача - это не все и не всегда, есть много более тонких воздействий, которые могут повлиять на развивающийся плод".
Ильхем Мессауди, иммунолог из Университета Кентукки, специализирующийся на вирусных заболеваниях и здоровье матери и плода, недавно изучила эти другие эффекты, обратив особое внимание на бессимптомные или легкие инфекции. Хотя размер выборки был относительно небольшим - всего девять беременных женщин с COVID-19 и 15 неинфицированных контрольных женщин - она обнаружила, что даже легкие инфекции могут оказывать длительное влияние на взаимодействие матери и плода. Спустя несколько месяцев после первого положительного теста иммунный ответ женщин по-прежнему был смещен в сторону провоспалительного состояния: в крови матери увеличилось количество Т-клеток памяти и уменьшилось количество иммуносупрессивных регуляторных Т-клеток, а также увеличилось количество макрофагов, выделяющих цитокины, в материнской плацентарной ткани, которая была взята при родах.
"Когда я только начинала эти исследования, у меня было наивное мнение, что плацента - это защищенный орган, сделанный из кевлара или чего-то подобного, но это явно не так", - говорит Мессауди. "Эти изменения происходят, они эхом отражаются от взаимодействия матери и плода, и они сохраняются. И каждый раз, когда речь заходит об усилении воспаления... это не остается без последствий. Воспаление во внутриутробном периоде будет иметь свои последствия". В частности, по ее словам, она хочет узнать, изменяет ли это воздействие иммунную систему плода во время развития таким образом, что это может изменить реакцию этих новорожденных на детские прививки.
Ближайшие годы
Некоторые дети, родившиеся во время пандемии, уже отпраздновали свой первый и даже второй день рождения, и исследователи следят за этими детьми, чтобы выяснить, связана ли материнская инфекция SARS-CoV-2 с задержкой нейроразвития после рождения. Исходя из предыдущих вспышек заболеваний, ученые знают, что вирусная инфекция во время беременности иногда может привести к последствиям для ребенка на всю жизнь.
Например, когортные исследования после пандемий гриппа 1918 и 1957 годов показали, что люди, родившиеся во время этих вспышек, имели более низкий уровень образования и чаще болели шизофренией. Пандемия краснухи в 1964 году была связана с 10-15-кратным увеличением числа диагнозов расстройства аутистического спектра и шизофрении.
Рой Перлис, директор Центра количественного здоровья при Массачусетской больнице общего профиля, недавно опубликовал результаты исследования, в котором оценивались результаты нейроразвития в течение одного года среди сотен младенцев, родившихся в 2020 году у матерей, которые во время беременности имели положительный тест на COVID-19. Его группа, в которую входит Эдлоу, обнаружила, что материнская инфекция связана с большей частотой диагностирования нарушений, связанных с речью, языком и двигательными функциями, даже с учетом расовой и этнической принадлежности, пола потомства, возраста матери и недоношенности. Перлис сообщил, что это "неспецифические диагнозы", то есть "во многих случаях они проходят сами по себе и не имеют никаких последствий в долгосрочной перспективе. Однако, с другой стороны, это не всегда так".
Клетки плаценты, инфицированные SARS-CoV-2 (красные). Фото: Drucilla Roberts.
Когда Думитриу изучила этот же вопрос в когорте шестимесячных младенцев, используя стандартный вопросник для скрининга риска, ей не удалось найти доказательств нарушения нейроразвития после инфицирования матери вирусом SARS-CoV-2. После этого группа разработала обсервационную оценку и представила предварительные данные на конференциях, которые, по словам Думитриу, "подтверждают отсутствие влияния инфекции COVID во время беременности на нейроразвитие".
Перлис говорит, что его не особенно удивляют различия между двумя исследованиями. В двух работах использовались разные метрики для оценки задержки - в одной из них она основывалась на риске, а в другой - на фактическом диагнозе, и, возможно, шесть месяцев - слишком ранний срок, чтобы уловить многие упущенные события.
"Нам необходимо взглянуть на этот вопрос с разных сторон, и поэтому все различные подходы к его пониманию очень ценны", - говорит он. Вскоре обе группы оценят риск развития у своих когорт расстройств аутистического спектра, а затем и таких заболеваний, как синдром дефицита внимания/гиперактивности, депрессия, тревожность и шизофрения - связи, которые стали очевидными после прошлых пандемий лишь спустя десятилетия.
Хотя Думитриу не обнаружила эффекта воздействия COVID-19 в своей когорте, она получила неожиданный результат, когда, готовясь к публикации своих первых результатов, она обратилась к одному из членов своей команды с просьбой включить в анализ группу детей до пандемии. Вскоре после этого ее коллега позвонила ей в панике, вспоминает Думитриу. "Она не могла говорить ... мне пришлось ее успокаивать". Новые данные показали, что, по сравнению с детьми, родившимися до 2020 года, все дети пандемии, независимо от их статуса заражения SARS-CoV-2, показали значительно более низкие результаты по грубой и мелкой моторике и личностно-социальному взаимодействию, что говорит о том, что что-то в рождении и взрослении во время пандемии создавало повышенный риск отставания в развитии.
"На фоне действительно хороших новостей это было очень удивительно", - вспоминает Думитриу, которая объясняет различия между детьми до и после пандемии влиянием материнского стресса. Ее нынешняя работа направлена на выяснение того, как именно проявляется этот стресс и что он может означать для здоровья матери и плода.
Многие исследователи подчеркивают, что, даже узнав больше о взаимосвязи между COVID-19 и беременностью, нельзя терять бдительность. Новые штаммы оказываются более трансмиссивными, и если будущий вариант также будет вызывать более частые случаи тяжелых заболеваний, это может стать особенно опасным для беременных. "Мы не должны прекратить вкладываться в эти исследования, [и] мы не должны перестать быть бдительными", - говорит Думитриу. "Этот вирус постоянно удивляет людей, и мы не всегда знаем, что нас ждет за ближайшим поворотом пандемии".
