Данный метод использует химические метки для блокирования вирусной ДНК, скрывающейся в геноме хозяина.
Появление эпигенетических методов лечения даёт надежду на излечение хронического гепатита В — затяжной инфекции печени, вызываемой вирусом гепатита В (HBV) и поражающей более 250 миллионов человек по всему миру. Имеющиеся в настоящее время препараты зачастую не способны полностью уничтожить вирус в организме.
В настоящее время изучаются методы лечения с использованием редактирования генов — которые вносят изменения в цепи ДНК, — однако в случае гепатита В они могут повышать риск развития рака. Вместо этого исследователи обращаются к эпигенетическому редактированию, которое изменяет маркеры, присоединенные к ДНК, чтобы изменить механизм включения и выключения генов. Учёные из биотехнологической компании nChroma Bio (США) нанесли химические метки на геном HBV, чтобы подавить активность его генов и предотвратить выработку вирусных частиц. Они достигли обнадёживающих результатов в экспериментах на клетках печени человека и на мышах, а при испытаниях на обезьянах терапия вызвала лишь минимальные и временные побочные эффекты. Исследование было опубликовано 21 сентября в журнале Nature Biomedical Engineering.
Эффективность одной инъекции оказалась «весьма впечатляющей». «Именно в этом направлении нам и нужно двигаться, чтобы в конечном итоге справиться с пандемией гепатита B во всем мире», — считает молекулярный вирусолог Джон Тавис. Результаты доклинических исследований «подтвердили целесообразность клинического развития этого подхода», — отмечает соавтор исследования молекулярный биолог Анджело Ломбардо. Компания nChroma Bio в настоящее время начала клинические испытания по тестированию многократных доз препарата в Гонконге и Новой Зеландии. Первый участник получил препарат в виде внутривенной инфузии в январе. Испытание на людях — это «огромный шаг» и «результат многолетней работы», — добавляет Ломбардо.
Инфекции HBV могут превратиться в пожизненную проблему, поскольку вирус обладает способностью оставаться в организме и обманывать иммунную систему, не давая ей бороться с ним. Один из таких механизмов заключается в образовании свободно циркулирующих мини-хромосом, которые могут скрываться внутри клеток печени в течение очень длительного времени. Эти изгибы вирусной ДНК образуют «геномный архив вируса», который помогает ему реплицироваться, когда люди прекращают прием препаратов против HBV, и приводит к резкому обострению заболевания, объясняет вирусолог и клинический гепатолог Фабьен Зулим из Лионского университета во Франции. Менее 10% людей, проходящих лечение от HBV в течение как минимум 10 лет, могут прекратить ежедневный прием лекарств без такого риска, добавляет Зулим. HBV также может встраивать фрагменты своего генома в ДНК хозяина и вырабатывать белки, которые изменяют иммунный ответ против него. Интеграция вирусной ДНК вызывает молекулярные изменения в клетках печени, которые могут привести к раку, объясняет Зулим.
Препарат компании nChroma — CRMA-1001 — содержит модифицированную версию фермента Cas9 системы CRISPR, лишенную его обычной ферментативной активности расщепления. Он также содержит цепочки РНК, которые направляют фермент к конкретной мишени в геноме HBV. Запечатанный в липидную наночастицу, препарат выполняет двойную функцию, подавляя как свободную, так и интегрированную ДНК HBV путем метилирования. На мышиной модели HBV, в которой животные являются носителями обоих типов ДНК HBV, однократная инъекция CRMA-1001 снизила уровни вирусной ДНК и белков HBV, свидетельствующих об активности вируса. У 25 из 60 животных, получивших одну или три инъекции, эти уровни стали неопределяемыми через 6 месяцев. Исследователи также проверили безопасность трёх ежемесячных инфузий CRMA-1001 с постепенным увеличением дозы на макаках-циномолгусах (Macaca fascicularis) и обнаружили, что уровни печеночных ферментов в крови повысились после введения животным самой высокой дозы, но вернулись к нормальным значениям в течение 4 недель. Ученые не наблюдали каких-либо побочных эффектов.
Компания nChroma, планирующая расширить свои испытания на Великобританию и Францию, не единственная фирма, разрабатывающая эпигенетические методы лечения хронического гепатита B. В мае компания Tune Therapeutics (США), сообщила о предварительных результатах проводимого ею испытания на ранней стадии, в ходе которого тестируются различные дозы её эпигенетического «подавителя». Компания объявила о подавлении заболевания на срок до 17 месяцев.
