Как супербактерии используют зеркальные изображения для создания резистентности к антибиотикамКак супербактерии используют зеркальные изображения для создания резистентности к антибиотикам
Метициллин-резистентный золотистый стафилококк (MRSA) - это бактериальная инфекция, которая стала устойчивой к большинству антибиотиков, используемых для лечения обычных стафилококковых инфекций.
Специалист по информатике Брюс Дональд и сотрудники Университета Коннектикута работают над созданием новых ингибиторов ферментов для борьбы с MRSA. В исследовании, опубликованном в журнале PLOS Computational Biology, они обнаружили, как одна небольшая мутация существенно влияет на эффективность лекарственных препаратов.
Они изучили дигидрофолат редуктазу (DHFR) - фермент, на который нацелены антибиотики для борьбы с MRSA. Препараты, ингибирующие DHFR, работают как замки и ключи: они связываются с ферментами MRSA, которые имеют специфическую трехмерную структуру, позволяющую присоединяться к ним только тем молекулам, которые точно подходят.
Мутация может изменить структуру бактериального фермента и привести к тому, что антибиотики потеряют эффективность. Мутация F98Y является хорошо известной мутацией резистентности. Небольшое изменение 98-й аминокислоты в ферменте DHFR меняет фенилаланин на тирозин. "Эти две аминокислоты структурно похожи", - говорит Грэм Холт, аспирант лаборатории Дональда, - "но мутация оказывает огромное влияние на эффективность ингибиторов. По сути, она меняет замок".
Дональд думал, что сможет предсказать эту мутацию с помощью OSPREY, пакета программ для вычислительного проектирования белков. Но он не смог. Отбрасывая гипотезу за гипотезой, чтобы выяснить, почему он не смог предсказать эту мутацию, он вернулся к изучению исходной структуры.
"Мы посмотрели на данные электронной плотности, полученные с помощью кристаллографии, и обнаружили нечто странное", - рассказывает Дональд. Пытаясь определить структуру мутанта F98Y, кристаллографы использовали компьютерную программу, которая - без их ведома - перевернула хиральность, или зеркальное отражение, кофактора NADPH для лучшего соответствия. "Перевернутый" химический вид, который они обнаружили в ходе анализа, существует в экспериментальных условиях в лаборатории и, возможно, в естественных условиях. "Используя OSPREY, мы обнаружили эту перевернутую хиральность", - сказал Дональд, - "которая, как мы полагаем, произошла из-за мутации F98Y". Как и при двухфакторной аутентификации, мутация одного фермента и перевернутый кофактор, похоже, сговорились вместе, чтобы обойти ингибитор.
Это "хиральное уклонение" меняет структурную основу резистентности. Но теперь Дональд и его коллеги знают не только, как одна маленькая мутация изменила замок, но и структуру, необходимую для создания лучшего ключа - лучшего лекарственного ингибитора.
"Это первый пример фермента, который использует хиральность своего кофактора, чтобы обойти свои ингибиторы",
- отметил Холт. "Теперь, когда мы видим, что это происходит, это поможет разработать вычислительные стратегии для создания лучших ингибиторов".
Лаборатория Дональда показала, что, принимая во внимание перевернутую хиральность, предсказания OSPREY близко соответствуют экспериментальным измерениям силы ингибитора. Они работали с коллегами из Университета Коннектикута, которые провели биохимические эксперименты для проверки теории и получения структурных доказательств.
"Это только начало истории", - сказал Дональд. "Наше открытие хирального уклонения должно привести к созданию более устойчивых ингибиторов: лучших лекарственных препаратов". В настоящее время большинство препаратов разрабатываются реактивно, в ожидании возникновения резистентности, что всегда и происходит. "Мы надеемся сделать разработку лекарств проактивной, используя наши алгоритмы для предвидения резистентности", - заявил Дональд.
