Колистин является антибиотиком резерва, но его эффективность невысока, а резистентность к нему является растущей проблемой.
Хотя хорошо известно, что колистин разрушает внешнюю мембрану бактерий (ВМ), избирательно воздействуя на липополисахариды (ЛПС), было неясно, как это приводит к гибели бактерий. Мы обнаружили, что опосредованная геном MCR-1 резистентность к колистину у Escherichia coli обусловлена модификацией ЛПС в цитоплазме, а не в ВМ.
При этом мы также продемонстрировали, что колистин проявляет бактерицидную активность, нацеливаясь на ЛПС в цитоплазматической мембране (ЦМ). Мы использовали эту информацию для разработки нового терапевтического подхода. Используя ингибитор транспорта ЛПС мурепавадин, мы смогли вызвать накопление ЛПС в ЦМ Pseudomonas aeruginosa, что привело к повышению восприимчивости к колистину in vitro и улучшению эффективности лечения in vivo. Эти результаты позволяют по-новому взглянуть на механизм, с помощью которого колистин убивает бактерии, что создает основу для новых подходов к повышению эффективности терапии.
Потенциальная клиническая польза этого подхода была продемонстрирована, показав повышенную активность комбинированной терапии колистин-мурепавадин против группы клинических изолятов от пациентов с муковисцидозом, а также мощную эффективность в мышиной модели легочной инфекции P. aeruginosa. Предполагается, что комбинация колистина и мурепавадина может повысить низкую эффективность лечения полимиксиновыми антибиотиками, а также ограничить токсические побочные эффекты, связанные с обоими соединениями, позволяя использовать более низкие дозы препаратов.
В целом, данная работа вносит вклад в наше понимание механизма действия колистина, демонстрируя, что полимиксиновые антибиотики нацелены на ЛПС как в ОМ, так и в ЦМ, что приводит к нарушению обеих мембран, в результате чего проявляется бактерицидная и литическая активность антибиотика. Модуляция уровня ЛПС в ЦМ может усилить активность колистина, создавая основу для новых подходов к повышению эффективности этого антибиотика резерва.
