Паразитарная инфекция в культивируемых клетках побудила митохондрии потреблять больше фолиевой кислоты, оставляя микробам меньше необходимых питательных веществ для роста.
Фолиевая кислота или витамин В9, является важным питательным веществом. Без нее отдельные клетки не смогли бы воспроизводить свою ДНК или создавать собственные копии, и, следовательно, организм не смог бы выращивать или заменять старые, поврежденные ткани. Тем не менее, врачи назначают препараты, которые блокируют использование фолиевой кислоты организмом людей с раком и паразитарными инфекциями, потому что раковые клетки и паразиты растут и делятся намного быстрее, чем многие нормальные клетки человека. Прекращение метаболизма фолиевой кислоты, особенно целенаправленное, может помочь организму восстановить контроль над распространяющейся болезнью.
Как оказалось, эта фармацевтическая стратегия, направленная на то, чтобы лишить быстро делящиеся клетки фолиевой кислоты, может иметь естественный аналог. Согласно новому исследованию, проведенному под руководством Лены Пернас, микробиолога из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, белки, выделяемые внутриклеточным паразитом, могут заставить митохондрии истощать запасы фолиевой кислоты в клетке, используя ее самостоятельно. Результаты, опубликованные в журнале Science, могут открыть новые стратегии лечения для того, чтобы лишить патогенные микробы питательных веществ. “Если мы сможем найти более целенаправленные способы ограничить потребление этих питательных веществ — например, улучшив здоровье митохондрий или повысив способность митохондрий усваивать их, — то это один из способов повысить способность организма защищаться от патогена”, - говорит Пернас.
Пернас изучала инфекцию Toxoplasma gondii, когда впервые увидела под микроскопом митохондрии, окружающие паразитарные клетки. “Почему там находятся митохондрии?”, - удивилась она. Чем больше она думала об этом, тем больше начинала понимать, что митохондрии лучше приспособлены для борьбы с внутриклеточными паразитами, конкурируя с ними за питательные вещества. Внутренние ресурсы клетки ограничены и если митохондрии начинают потреблять больше чего-то важного, например фолиевой кислоты, то паразитам становится доступно меньше.
Чтобы проверить эту теорию, Пернас заразила различные типы культивируемых клеток человека паразитами T. gondii и проследила за изменениями в митохондриях клеток-хозяев. Ученые заметили, что количество митохондриальной ДНК в каждой клетке увеличилось, хотя количество митохондрий не изменилось. Это говорит о том, что митохондрии усиливают синтез ДНК.
Пернас и ее коллеги исследовали, какие сигналы могут привести к такой реакции, изучая изменения в количестве различных белков, вызванные инфекцией. Они наблюдали высокие уровни активирующего фактора транскрипции 4 (ATF4), который помогает осуществлять комплексную реакцию на стресс в эукариотических клетках, сталкивающихся с недостатком питательных веществ или инфекциями.
Чтобы подтвердить, что комплексную реакцию на стресс вызвал паразит, а не потребление им питательных веществ, ученые заразили клетки мутантной версией T. gondii. Модифицированные T. gondii, которые были неспособны выделять коктейль белков для изменения условий внутри клетки-хозяина, не вызывали комплексной реакции на стресс. Наконец, исследователи обнаружили, что повышение уровня ATF4 приводит к увеличению количества ферментов, метаболизирующих фолаты, что в конечном итоге усиливает синтез митохондриальной ДНК, который был отменен при блокировании комплексной реакции на стресс. В этих случаях было доступно больше фолиевой кислоты и T. gondii росли быстрее как in vitro в клетках человека, так и in vivo у мышей.
Гил ван Доорен, микробиолог из Австралийского национального университета, который не принимал участия в исследовании, был очарован работой Пернас. Но он задался вопросом, как она может быть полностью уверена в том, что обнаруженный ею процесс полезен для клеток-хозяев и вреден для паразитов. “Клетка-хозяин реагирует на то, что паразит выделяет в нее”, - говорит он. “Возможно, паразит каким-то образом намеренно модулирует клетку-хозяина”. Например, Т.gondii, который не вызывает видимых симптомов у большинства людей, которых он заражает, может извлечь выгоду из ограничения своего собственного роста, чтобы обеспечить дальнейшую жизнеспособность своего хозяина.
Ван Дорен надеется, что в будущем Пернас изучит других паразитов, чтобы понять, является ли это универсальной реакцией клеток на вторжение. Лаборатория Пернас уже начала проект, посвященный хламидиям, поскольку эти микробы имеют схожую тенденцию связываться с митохондриями своего хозяина. Но она надеется, что ее результаты также будут полезны ученым, изучающим малярию, которая вызывается эукариотическими плазмодиями-паразитами, родственными T. gondii. Плазмодии настолько зависят от фолиевой кислоты для быстрого роста, что врачи не решаются рекомендовать добавки с фолиевой кислотой в регионах с высокой распространенностью малярии. Поскольку это питательное вещество очень важно для плазмодиев, устойчивость к лекарствам, направленным на метаболизм фолиевой кислоты, может быстро распространяться, оставляя людям меньше возможностей для лечения.
Хотя необходимо провести дополнительную работу, прежде чем эти результаты смогут послужить руководством для разработки новых терапевтических стратегий, Пернас надеется, что исследование, по крайней мере, подтвердит тот факт, что “действительно важно учитывать питательные вещества и витамины во время инфекции”.
