Ключевое аминокислотное изменение может лежать в основе свирепой инфекционности этого варианта коронавируса.
Пока мир борется с гиперзаразной разновидностью коронавируса Дельта, ученые пытаются понять биологическую основу его поведения. Целый ряд исследований выявил аминокислотное изменение в Дельте, которое может способствовать ее быстрому распространению. По данным эпидемиологических исследований, Дельта по крайней мере на 40% более трансмиссивен, чем Альфа-вариант, выявленный в Великобритании в конце 2020 года.
Главной отличительной чертой "Дельты" является то, что трансмиссивность, похоже, переходит на новый уровень", - говорит в интервью Nature Пей-Йонг Ши, вирусолог из Медицинского отделения Техасского университета в Галвестоне. "Мы думали, что Альфа была довольно скверной, очень хорошо распространялась. А эта, похоже, еще круче". Сотрудники группы Ши и других групп выявили мутацию, которая изменяет одну аминокислоту в белке спайка. Изменение, которое называется P681R и превращает остаток пролина в аргинин, попадает в интенсивно изучаемую область белка шипа, называемую сайтом расщепления фурина. Наличие этой короткой аминокислоты вызвало тревогу, когда SARS-CoV-2 был впервые идентифицирован в Китае, поскольку она связана с повышенной инфекционностью других вирусов, таких как грипп, но ранее не обнаруживалась в других сарбековирусах - семействе коронавирусов, к которому принадлежит SARS-CoV-2.
"Эта маленькая вставка выпирает и бьет в лицо", -
говорит Гэри Уиттакер, вирусолог из Корнельского университета в Итаке, штат Нью-Йорк.
Преактивированный вирус
Чтобы проникнуть в клетки, белок шипа SARS-CoV-2 должен быть дважды разрезан белками хозяина. У вируса SARS-CoV-1, вызывающего SARS, оба разреза происходят после того, как вирус закрепился на клетке. Но в SARS-CoV-2 наличие сайта расщепления фурина означает, что ферменты хозяина (включая фермент под названием фурин) могут сделать первый разрез, когда только что сформированные вирусные частицы выходят из инфицированной клетки. Эти предварительно активированные вирусные частицы могут затем заражать клетки более эффективно, чем частицы, требующие двух разрезов, говорит Уиттакер.
Дельта - не первый вариант SARS-CoV-2, получивший мутацию, которая изменяет сайт расщепления фурина. У варианта Альфа аминокислота изменена в том же месте, что и у Дельты. Но имеющиеся данные свидетельствуют о том, что эффект мутации был особенно значительным в варианте Дельта. В исследовании, результаты которого были опубликованы в виде препринта 13 августа , группа Ши обнаружила, что белок спайка обрезается гораздо эффективнее в частицах Дельта-варианта, чем в Альфа, что повторяет результаты, представленные в мае вирусологом Венди Барклай из Имперского колледжа Лондона и ее группой, которые сравнили Дельта с более ранним штаммом. Последующие эксперименты обеих групп показали, что изменение P681R в значительной степени ответственно за то, что спайки обрезаются гораздо эффективнее. "Это действительно определило механизм", - говорит Ши.
Исследователи также начинают соединять точки между P681R и свирепой инфекционностью Дельты. Группа Ши обнаружила, что в культивируемых эпителиальных клетках дыхательных путей человека, инфицированных равным количеством вирусных частиц Дельта и Альфа, Дельта быстро побеждает Альфа-вариант, имитируя эпидемиологическую картину, которая проявляется во всем мире. Но преимущество Дельты исчезло, когда исследователи устранили изменение P681R. Мутация может также ускорить распространение SARS-CoV-2 от клетки к клетке. Группа под руководством Кея Сато, вирусолога из Токийского университета, обнаружила, что белки спайков с изменением P681R соединяются с плазматическими мембранами неинфицированных клеток - ключевой этап инфекции - почти в три раза быстрее, чем белки спайков без этого изменения. "Я думаю, что вирус преуспевает в объемах и скорости", - говорит Уиттакер. "Он стал гораздо более эффективным вирусом. Он проходит через людей и клетки гораздо быстрее".
Больше, чем одна мутация
Хотя появляются доказательства того, что изменение P681R является важнейшей особенностью Дельты, исследователи подчеркивают, что вряд ли это единственная мутация, ответственная за быстрое распространение этого варианта. Дельта несет множество других мутаций в белке шипа, а также в других менее изученных белках, которые могут быть важными. "Очень упрощенно говорить, что дело только в этом изменении 681. Я думаю, что это совокупность всего", - говорит Тереза Айдильо-Гомес, вирусолог из Медицинской школы Икан при Маунт-Синай в Нью-Йорке.
Контекст, как эпидемиологический, так и генетический, также, вероятно, сыграл свою роль в росте Дельты, говорят ученые. Один из братьев и сестер Дельты, вариант под названием Каппа, который, как и Дельта, был впервые идентифицирован в Индии, несет многие из тех же мутаций, включая P681R, но его последствия не были такими разрушительными, как у Дельты. В препринте, опубликованном 17 августа, группа под руководством структурного биолога Бинга Чена из Гарвардской медицинской школы в Бостоне, сообщает, что белок спайка каппы расщепляется реже и соединяется с клеточной мембраной гораздо менее эффективно, чем белок Дельты. По словам исследователей, это открытие поднимает вопросы о роли P681R.
Исследователи из Уганды выявили изменение P681R в варианте, который широко распространился в стране в начале 2021 года, но так и не получил такого распространения, как Дельта, несмотря на то, что он демонстрирует многие из тех же свойств в лабораторных исследованиях на клетках. Команда Уиттакера вставила изменение P681R в белок спайка коронавируса, который циркулировал в Ухане, в начале пандемии, и не обнаружила увеличения его инфекционности. "Для того чтобы изменить ситуацию, требуется не одна мутация", - добавляет он.
По словам Уиттакера и других ученых, независимо от роли мутации в доминировании Дельты, она подчеркивает важность понимания изменений в сайте расщепления фурина коронавируса. Уиттакер не ожидает, что мутация P681R станет последней мутацией сайта расщепления фурина, которая вызовет беспокойство.
"Я жду, что будет дальше".
