Новый пероральный микробиом-направленный препарат VE303 успешно предотвращает рецидивирующую инфекцию Clostridioides difficile у взрослых с высоким риском рецидива, обнаружили исследователи.
"C. difficile является одним из ведущих нозокомиальных патогенов, вызывающих значительную заболеваемость и смертность, - отметил Джеффри Зильбер, главный научный сотрудник компании Vedanta Biosciences. "Несмотря на первоначальное улучшение после курса антибиотиков, не менее 20% пациентов с [инфекцией C. difficile (CDI)] страдают от рецидива в течение следующих нескольких недель. После рецидива вероятность повторных рецидивов составляет 40% и выше", - отметил он.
Зильбер добавил, что в тех случаях, когда это возможно, трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) была успешной в лечении CDI, а совсем недавно компании разработали препараты на основе ТФМ или фракций спор, такие как REBYOTA, который был одобрен в конце 2022 года, и SER-109, дата рассмотрения которого FDA назначена на конец апреля. К сожалению, по словам Зильбера, эти методы имеют "значительные ограничения по логистике и безопасности".
"Они по своей природе изменчивы по составу и качеству, поскольку полагаются на донорский кал, который меняется у разных доноров или у одного донора с течением времени, их нелегко масштабировать для широкого клинического использования, и они несут риск передачи необнаруженного патогена или фактора резистентности к антибиотикам от донора к реципиенту", - сказал Зильбер. "Таким образом, остается значительная неудовлетворенная медицинская потребность, и необходимы альтернативы".
Он добавил, однако, что в отличие от этих подходов, платформа компании Vedanta построена на рационально определенных бактериальных консорциумах, которые содержат стандартный набор штаммов комменсальных клостридий в стандартной концентрации. "Состав каждого консорциума основан на обширных доклинических испытаниях, что позволяет сформировать правильную смесь на основе характеристик, специфичных для штаммов и консорциума", - пояснил он. "Штаммы выращиваются из чистых клональных банков клеток, которые используются для производства моноклональных антител, что позволяет избежать изменчивости и потенциальных рисков, связанных с использованием материала от человеческих доноров".
После проведения исследования фазы 1 было продемонстрировано, что после курса антибиотиков VE303 привел к "стойкой колонизации штаммами консорциума в зависимости от дозы и продолжительности", а также усилил синтез короткоцепочечных жирных кислот, увеличил преобразование первичных желчных кислот во вторичные желчные кислоты и привел к раннему восстановлению полезного микробного сообщества. По этим причинам разработчики решили, что курс VE303 может быть эффективным для снижения риска рецидива CDI у пациентов с высоким риском рецидива.
Чтобы оценить это, Зильбер и коллеги провели двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, результаты которого были представлены на Европейском конгрессе по клинической микробиологии и инфекционным заболеваниям (ECCMID) и в журнале JAMA. Исследование проводилось с февраля 2019 года по сентябрь 2021 года и оценивало низкую и высокую дозу препарата VE303, каждый из которых принимался участниками исследования с высоким риском рецидива CDI один раз в день по капсуле в течение 14 дней.
По данным авторов исследования, в него были включены 79 участников в возрасте 18 лет и старше, у которых был диагностирован лабораторно подтвержденная CDI с одним или несколькими предшествующими эпизодами в течение последних 6 месяцев, которые проходили лечение в 27 клиниках США и Канады. Первичным конечным показателем эффективности была доля участников с рецидивом CDI через 8 недель. В целом, 29 пациентов получали высокую дозу VE303, 27 - низкую дозу VE303 и 22 - плацебо. На 8 неделе исследования рецидив CDI был зарегистрирован у 13,8% пациентов, получавших высокую дозу VE303, 37% пациентов, получавших низкую дозу VE303, и 45,5% пациентов, получавших плацебо.
Препарат хорошо переносился всеми участниками исследования. По данным исследования, 96,2% испытуемых столкнулись с одним или несколькими нежелательными явлениями, причем пациенты в группе высоких доз сообщили о большем количестве нежелательных явлений, чем в группе низких доз и группе плацебо (53,3% против 29,6% против 31,8%). Зильбер добавил, что нежелательные явления носили преимущественно желудочно-кишечный характер и классифицировались как легкие или умеренные.
"Это исследование - первая демонстрация в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании того, что определенный консорциум бактерий может быть эффективным в снижении вероятности рецидива CDI у пациентов из группы риска", - сказал Зильбер. "Если эти результаты будут воспроизведены в фазе 3 и VE303 будет одобрен регулирующими органами, он станет масштабируемой, последовательной, хорошо переносимой и безопасной фармацевтической терапевтической альтернативой подходам, основанным на человеческом кале".
На конференции ECCMID были представлены дополнительные данные пациентов, наблюдавшихся в течение 24 недель, а фекальный кальпротектин измерялся в дни 1, 14, 28, 56 и 168 после начала лечения. Данные показали, что в целом VE303 ассоциируется с уменьшением воспаления, что определяется снижением уровня фекального кальпротектина.
Исследователи обнаружили, что повышение фекального кальпротектина указывает на более высокий уровень воспаления у пациентов с "рецидивом в ходе исследования" по сравнению с пациентами без рецидива во всех группах лечения. Кроме того, фекальный кальпротектин увеличивался со временем с первого дня у пациентов, не получавших плацебо, но не у пациентов, не получавших VE303. Авторы отметили, что VE303 "может принести пользу, помимо восстановления микробиома у пациентов с CDI, ограничивая патологическое воспаление".
