Для борьбы с COVID-19 были разработаны две одобренные FDA мРНК-вакцины компаний Pfizer/BioNTech (BNT162b2) и Moderna (mRNA-1273), которые производят белок спайка вируса SARS-CoV-2 для активации мощного ответа В- и Т-клеток.
В-клетки вырабатывают антитела, которые связываются с белком спайка на поверхности вируса SARS-CoV-2. Некоторые из этих антител, называемые нейтрализующими антителами, блокируют присоединение вируса к клеткам, тем самым эффективно предотвращая инфекцию. В дополнение к мРНК-вакцинам, мощный ответ антител также может быть вызван вакцинами на основе белка, такими как вакцина Novavax NVX-CoV2373, которые представляют белок спайка вируса SARS-CoV-2 на поверхности наночастиц, напоминающих вирус.
Магнус Хоффманн, первоначально аспирант Калифорнийского технологического института, а теперь независимый научный сотрудник Института Меркина при этом институте, хотел решить две основные проблемы, связанные с существующими подходами к вакцинации. Первая заключалась в том, что вирус SARS-CoV-2 эволюционирует со временем, делая имеющиеся вакцины менее эффективными, как это наблюдалось в случае с вакциной против Омикрона. Вторая проблема заключалась в том, что титры антител, вырабатываемых вакцинированным человеком, со временем снижаются, повышая восприимчивость к будущим инфекциям и требуя частых повторных прививок для поддержания стойкого иммунитета.
В своей недавней публикации Хоффманн описывает разработанную им новую методику, которая сочетает в себе особенности вакцин на основе мРНК и белковых наночастиц для получения мощного ответа антител и Т-клеток путем сочетания особенностей вакцин на основе мРНК и белковых наночастиц. Этот подход основан на новой технологии, которая индуцирует производство самособирающихся оболочечных вирусоподобных частиц (eVLPs), содержащих на своей поверхности плотные массивы белков шипов.
Хоффманн и его коллеги стратегически сконструировали последовательность мРНК спайка SARS-CoV-2 так, чтобы она содержала дополнительный короткий участок, который при трансляции и сворачивании белка рекрутирует механизм эндосомального сортировочного комплекса, необходимого для транспорта (ESCRT), в цитоплазматический хвост белка спайка. Затем этот комплекс способствует образованию содержащих белок спайка eVLPs, которые отпочковываются от клеточной мембраны. Исследователи надеялись, что при использовании в качестве вакцины модифицированная мРНК будет производить белки спайков на поверхности клеток и на поверхности высвобождаемых eVLPs, стимулируя выработку антител сверх существующих возможностей.
"Вакцина на основе мРНК имитирует инфицированную клетку, в то время как вакцина на основе белковых наночастиц имитирует вирус. Во время естественной инфекции иммунная система подвергается воздействию и того, и другого", - объясняет Хоффманн. "То, что мы делаем, более точно имитирует естественную инфекцию, при которой вы видите инфицированные клетки, но также видите и частицы вируса".
Через 56 дней после введения мРНК, образующей eVLP, иммунизированным мышам, исследователи наблюдали пятикратное увеличение титра антител против SARS-CoV-2 штамма WA.1 и 10-кратное увеличение против варианта Омикрон BA.1 по сравнению с мРНК, используемой в обычных вакцинах. "При использовании обычной мРНК-вакцины, чтобы получить устойчивый нейтрализующий ответ против этих вариантов, необходимо провести как минимум три иммунизации, но мы добились этого с помощью двух иммунизаций", - утверждает Хоффманн.
"Я думаю, что это очень продуманная работа, которая имеет действительно важное практическое значение", - говорит эксперт по ESCRT Уэс Сундквист из Университета Юты, который не принимал участия в исследовании. "Преимущества в том, что для создания этих [eVLPs] нужен всего один ген, и их можно выделять из клеток. Что еще более важно, их можно доставлять в виде одной мРНК".
Хоффманн считает, что при таком подходе можно получить надежный нейтрализующий ответ против вирусных вариантов и уменьшить общее количество необходимых доз вакцины. Прежде чем перейти к стадии клинических испытаний, Хоффманн планирует протестировать мРНК, продуцируемые eVLP, на человекообразных приматах и разработать аналогичные вакцины против других вирусов, таких как вирус гриппа и ВИЧ.
