Грамотрицательные бактерии входят в большинство списков критических и срочных угроз, связанных с антибиотикорезистентными организмами, составленных CDC и ВОЗ.
Проблема резистентности грамотрицательных бактерий усугубилась пандемией COVID-19, которая привела к росту числа инфекций, вызванных карбапенем-резистентными Acinetobacter (CRAB), карбапенем-резистентными Enterobacterales (CRE), Enterobacterales, продуцирующими бета-лактамазы расширенного спектра (ESBL), и Pseudomonas aeruginosa с множественной лекарственной устойчивостью (MDR-PA) с 2019 по 2020 год. Это увеличение обратило вспять тенденцию к снижению или стабилизации показателей этих инфекций в период с 2017 по 2019 год. Несмотря на то что существует множество инструментов для борьбы с растущей резистентностью, включая профилактику инфекций и рациональное использование противомикробных препаратов, сохраняется необходимость в разработке новых противомикробных средств.
В период с 2014 по 2019 год было одобрено шесть новых препаратов для лечения грамотрицательных инфекций, но в период с 2020 по 2022 год новых препаратов не было. В последнее время на рынке грамотрицательных антибиотиков наметились подвижки: в 2023 году будет одобрен один препарат, поданы новые заявки в FDA США, а в ближайшее время ожидается еще несколько заявок.
FDA одобрило сульбактам-дурлобактам, ингибитор бета-лактамов/бета-лактамаз, в мае 2023 года для лечения внутрибольничной и вентилятор-ассоциированной бактериальной пневмонии (ВБП/ВАБП), вызванной чувствительными изолятами комплекса Acinetobacter baumannii-calcoaceticus (АВС). Одобрение было подтверждено данными исследования ATTACK фазы 3, в котором сульбактам-дурлобактам сравнивался с колистином плюс имипенем в обеих группах для лечения ВБП/ВАБП или бактериемии, вызванной ABC. Уровень 28-дневной смертности по всем причинам составил 19% в группе сульбактама-дурлобактама и 32% в группе колистина, что свидетельствует о преимуществах сульбактама-дурлобактама. Этот препарат уникален тем, что является целевым антимикробным средством, предназначенным только для лечения ABC, и, как правило, будет применяться только при CRAB.
Текущие заявки в FDA
Компании, разработавшие цефепим-энметазобактам и цефепим-таниборбактам, подали заявки на новые препараты (new drug applications - NDA) для лечения взрослых пациентов с осложненными инфекциями мочевыводящих путей (ОИМП), включая пиелонефрит. FDA предоставило обеим заявкам приоритетное рассмотрение с датой принятия решения 22 февраля 2024 года.
Цефепим-энметазобактам - это новая комбинация бета-лактамов/ингибиторов бета-лактамаз, в которой энметазобактам восстанавливает действие цефепима против организмов, продуцирующих бета-лактамазы. Она была изучена в рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) ALLIUM фазы 3 в сравнении с пиперациллин-тазобактамом при лечении ОИМП или острого пиелонефрита. Первичным результатом исследования в отношении эффективности был общий успех лечения на 14-й день. Первичный результат был достигнут в 79,1% случаев при использовании цефепима-энметазобактама по сравнению с 58,9% при использовании пиперациллина-тазобактама, что соответствует принципам эффективности и превосходства в отношении общего клинического излечения.
Исследование было проведено до того, как Институт клинических и лабораторных стандартов (CLSI) в 2022 году снизил пороговые значения критических концентраций для пиперациллин-тазобактама, что оставляло возможность неравного сравнения, поскольку некоторые изоляты в исследовании теперь считались бы резистентными к пиперациллин-тазобактаму. Однако исследовательская группа ALLIUM повторно проанализировала данные с использованием обновленных критических концентраций, и первичный результат остался аналогичным - 79,1% против 60,3%. Роль цефепима-энметазобактама в клинической практике, по-видимому, заключается в том, что он является препаратом, замещающим карбапенемы в отношении ESBL.
Цефепим - таниборбактам - еще одна новая комбинация бета-лактамов и ингибиторов бета-лактамаз. Таниборбактам восстанавливает активность цефепима против ESBL и CRE, в том числе вызванных сериновыми и металло-бета-лактамазами (MBL), а также MDR-PA. В РКИ CERTAIN-1, проведенном в рамках фазы 3, цефепим-таниборбактам сравнивался с меропенемом при лечении ОИМП, включая пиелонефрит. Цефепим-таниборбактам не уступал и превосходил меропенем по первичному комплексному конечному результату эффективности - микробиологическому и клиническому успеху при проведении теста на излечение (test-of-cure - TOC) (с 19 по 23 день), достигнув успеха у 70% пациентов по сравнению с 58% в группе меропенема.
В исследовании CERTAIN-2 будет проведено сравнение комбинированного лечения с меропенемом при ВБП/ВАБП. Начало этого испытания запланировано на декабрь 2023 года, а завершение ожидается в 2026 году. Цефепим-таниборбактам может использоваться для лечения многих резистентных грамотрицательных организмов, таких как CRE и MDR-PA, в том числе резистентных к другим грамотрицательным препаратам, одобренным в последнее десятилетие.
Ожидаемые заявки в FDA
Азтреонам-авибактам - комбинация бета-лактама/ингибитора бета-лактамаз, в которой авибактам восстанавливает активность азтреонама против MBLs. В открытом исследовании REVISIT фазы 3 азитронам (с метронидазолом или без него) сравнивался с меропенемом (с колистином или без него) у пациентов, госпитализированных с осложненными интраабдоминальными инфекциями (ОИАИ) или ВБП/ВАБП, вызванными грамотрицательными резистентными бактериями. В их число входят продуценты MBL, у которых возможности лечения ограничены или отсутствуют.
Большинство из 422 пациентов, участвовавших в исследовании (около 75%), страдали ОИАИ, при этом наиболее распространенным возбудителем была кишечная палочка, а у 3,7% пациентов были MBL-продуценты. Первичным результатом было клиническое излечение на визите TOC в популяции намерения лечить (ITT) и клинически оцениваемых пациентов. Общая частота клинического излечения в группе ITT составила 68,4% в группе азтреонама-авибактама по сравнению с 65,7% в группе меропенема. Частота излечения от ОИАИ составила 76,4% для азтреонама-авибактама против 74% для меропенема. При ВБП/ВАБП этот показатель составил 45,9% против 41,7%. Ожидается, что процесс утверждения азтреонама-авибактама начнется в конце 2023 года. Это может стать альтернативой для лечения CRE, особенно вызванных микроорганизмами, продуцирующими MBL.
Гепотидацин - новый триазаценафтиленовый антибиотик, подавляющий репликацию ДНК путем ингибирования двух ферментов топоизомеразы II типа. Он обладает активностью в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных патогенов. В РКИ фазы 3 EAGLE-2 и EAGLE-3 проводилось сравнение гепотидацина с нитрофурантоином при неосложненных ИМП у взрослых женщин и подростков. Первичным конечным результатом было клиническое разрешение и микробиологическая эрадикация при визите TOC, через 10-13 дней после начала лечения.
Исследования были прекращены досрочно после того, как промежуточные данные, полученные в ходе заранее определенного промежуточного анализа, соответствовали критериям эффективности, определенным независимым комитетом по мониторингу данных, и компания GSK объявила о планах подачи заявки в FDA. Первичный конечный результат для гепотидацина был достигнута в исследованиях EAGLE-2 (50,6% против 47% в группе нитрофурантоина) и EAGLE-3 (58,5% против 43,6%), при этом EAGLE-3 также продемонстрировал статистическое превосходство.
Гепотидацин может стать пероральным средством для лечения неосложненных ИМП, возбудители которых могут быть резистентны к существующим методам лечения.
Неодобренные FDA заявки
Две заявки на NDA по грамотрицательным препаратам - сулопенем и тебипенем - не были одобрены FDA в последние годы.
Сулопенем - это тиопенем с внутривенной и пероральной формами, который изучался для лечения ОИАИ, ОИМП и неосложненных ИМП. В июле 2021 года FDA объявило, что NDA, поданное для лечения уретрита, не может быть одобрено в нынешнем виде. В ответ на это в октябре 2022 года было начато еще одно исследование фазы 3 по изучению сулопенема в сравнении с амоксициллином-клавуланатом для лечения неосложненных ИМП. Ожидается, что это исследование завершится в марте 2024 года. Сулопенем может помочь удовлетворить потребность в дополнительных пероральных препаратах для лечения ESBLs, AmpC или резистентных к флуорохинолону Enterobacterales.
Тебипенем пивоксил гидробромид - пероральный карбапенем с активностью против Enterobacterales, включая ESBL-продуцирующие и фторхинолонорезистентные штаммы. В январе 2022 года была подана заявка на NDA для лечения ОИМП, но в июне 2022 года FDA заявило, что препарат не может быть одобрен в его нынешней форме и что необходимы дополнительные данные. Это произошло после того, как отдельный анализ исследования ADAPT-PO, проведенный FDA, показал, что заранее установленный критерий эффективности не был достигнут. Было разработано новое клиническое исследование 3-й фазы, PIVOT-PO, в котором были учтены замечания FDA. Оно должно было начать набор участников в конце 2023 года.
Все эти события указывают на то, что разработка грамотрицательных антибиотиков продвигается вперед.
Список литературы:
- Butler MS, et al. J Antibiot. 2023;doi:10.1038/s41429-023-00629-8.
- Carmeli Y, et al. Abstract 2893 A. Presented at: IDWeek; Oct. 11-15, 2023; Boston.
- CDC. COVID-19: U.S. impact on antimicrobial resistance, special report 2022. https://stacks.cdc.gov/view/cdc/119025.
- Hsu C-K, et al. JAMA. 2023;doi:10.1001/jama.2022.22870.
- Kaye KS, et al. Lancet Infect Dis. 2023;doi:10.1016/S1473-3099(23)00184-6.
- Kaye KS, et al. JAMA. 2022;doi:10.1001/jama.2022.17034.
- Kaye KS, et al. JAMA. 2023;doi:10.1001/jama.2022.22873.
- McGovern PC, et al. Open Forum Infect Dis. 2022;doi:10.1093/ofid/ofac492.022.
- Wagenlehner F, et al. JAC Antimicrob Resist. 2023;doi:10.1093/jacamr/dlad077.035.
- Positive results announced in largest pivotal phase 3 trial of a first-in-class oral antibiotic to treat uncomplicated gonorrhea. https://gardp.org/positive-results-announced-in-largest-pivotal-phase-3-trial-of-a-first-in-class-oral-antibiotic-to-treat-uncomplicated-gonorrhoea/. Published Nov. 1, 2023. Accessed Jan. 1, 2024.
