Новые виды вакцин против COVID могут усилить Т-клеточный иммунитет или защитить от новых штаммовНовые виды вакцин против COVID могут усилить Т-клеточный иммунитет или защитить от новых штаммов
Компания Pfizer планирует разработать вакцину COVID-19, специфичную против Омикрона, к марту.
Если она получит одобрение, это станет первым изменением вакцины Comirnaty на основе мРНК с момента получения первоначального разрешения на экстренное использование от Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) 11 декабря 2020 года. Бустер для этого конкретного варианта также проверит оперативность FDA и других крупных регулирующих органов, показав, как быстро они могут одобрить заявки на пересмотр вакцины.
Быстрое глобальное распространение высокотрансмиссивного Омикрона, несмотря на защиту от вакцин первого поколения, демонстрирует непредсказуемость пандемии. По мере появления новых вариантов и потери эффективности существующих вакцин COVID-19 производители и разработчики переходят на вакцины и бустеры против различных вариантов. Другие сосредоточены на разработке вакцин с широкой защитой, а третьи разрабатывают вакцины для стимулирования Т-клеточного ответа.
Но даже при необычайной скорости производства мРНК- и ДНК-вакцин, самое быстрое время их создания составляет несколько месяцев, что отстает от всплесков инфекций, вызванных новыми вариантами вирусов. "К тому времени, когда можно будет сделать вакцину против варианта Омикрон, может появиться другой вариант, который будет иметь другой антигенный профиль", - говорит Рик Мэлли, главный научный сотрудник разработчика вакцин Affinivax, который также возглавляет кафедру детских инфекционных заболеваний в Бостонской детской больнице. В отсутствие эффективных поливалентных вакцин, обеспечивающих межштаммовую защиту, существует риск, что погоня за вариантами и проведение повторных прививок станут "стратегией по умолчанию".
Компании Pfizer и BioNTech начали работу над мРНК-специфической вакциной против Омикрона 25 ноября 2021 года и заявили тогда, что при условии одобрения регулирующих органов они ожидают, что первые партии будут доступны примерно через 100 дней, в апреле 2022 года. Компания Moderna работает по аналогичному графику. "Это определенно облегчает работу, если у вас есть одобренный продукт", - говорит Франц-Вернер Хаас, генеральный директор компании CureVac. Базирующаяся в Тюбингене, Германия, компания разрабатывает мРНК-вакцину второго поколения CV2CoV, которая оптимизирована для улучшения экспрессии антигенов, после того как были получены неутешительные клинические данные по первому кандидату в вакцины.
Для производителей мРНК-вакцин, разрабатывающих готовые варианты вакцин, процесс разработки начинается с простого изменения последовательности плазмидной ДНК, присутствующей в бактериях. Плазмидная ДНК используется для кодирования мРНК, которая лежит в основе вакцин, производимых компаниями Pfizer и Moderna. Молекулы мРНК разработаны таким образом, чтобы имитировать свои природные аналоги, и содержат регуляторные элементы для защиты от ферментативной деградации и обеспечения их стабильности.
Этап транскрипции in vitro с плазмидной ДНК, кодирующей антиген, на молекулы мРНК остается неизменным. Также как и этап формирования, на котором очищенные молекулы мРНК упаковываются в липидные наночастицы для эффективного поглощения клетками. "Мы обычно ожидаем, что другая полезная нагрузка будет инкапсулирована и доставлена с помощью наших носителей с той же эффективностью, что и текущая полезная нагрузка", - говорит Том Мэдден, генеральный директор и основатель ванкуверской компании Acuitas Therapeutics, которая разработала системы доставки липидных наночастиц для вакцин Comirnaty компании Pfizer и BioNTech и вакцинных программ CureVac.
"Нам нравится думать об этом как о почтовой посылке FedEx. Неважно, что вы положите в пакет, он будет доставлен по адресу".
Переход на новую вакцину на основе белка - это неизбежно более медленный процесс, учитывая сложности, связанные с культивированием в масштабах страны необходимых клеточных линий и очистки производимых ими белков. "Скорость создания вакцины на основе мРНК или ДНК всегда будет выше, чем при необходимости очистки белка", - говорит Мэлли. Вакцины, использующие вирус, который служит вектором - средством доставки вакцины в клетки - также зависят от производства на основе клеток, хотя быстрая разработка и первоначальное утверждение вакцины Vaxzevria компании AstraZeneca-Oxford на основе аденовируса шимпанзе предполагает, что этот способ также может обеспечить относительно быстрый процесс модернизации.
Несколько групп стремятся разработать препараты, вызывающие межштаммовую защиту путем включения частей белков шипа SARS-CoV-2 из нескольких вариантов, которые распознаются иммунной системой и могут вызвать защитный ответ. Хотя сроки разработки и производства более длительные, непредсказуемый ход пандемии и некоторые ограничения для РНК-вакцин делают эти варианты более реалистичными, чем это было в середине 2021 года.
"Я думаю, все согласны с тем, что коронавирус в ближайшее время никуда не денется", - говорит Хелен Хортон, главный научный сотрудник лондонской компании Touchlight, которая разрабатывает панкоронавирусную вакцину на основе запатентованной ДНК-платформы "doggybone", использующей синтетическую ДНК и ферменты для производства мРНК in vitro, что является альтернативой плазмидной ДНК. "У нас уже есть данные на крупных животных моделях, свидетельствующие о том, что ДНК "doggybone" позволяет получить лучший ответ Т-клеток и антител при меньшем количестве [лекарственного вещества], чем плазмидная ДНК. По сути, мы наблюдаем более высокую иммуногенность", - говорит она.
Появление вариантов SARS-CoV-2, которые не поддаются вакцинальной защите, не является большой неожиданностью - эксперты предвидели эту проблему на ранних стадиях пандемии. Почти исключительное внимание первой волны разработчиков вакцин к белку шипа быстро принесло богатые дивиденды в виде эффективных продуктов, которые стали доступны в больших объемах уже через год после начала пандемии. Но это также создало уязвимые места, поскольку способность белка спайка мутировать и уклоняться от нейтрализующего ответа антител быстро стала очевидной.
Введение вакцин и терапевтических моноклональных антител, нацеленных на белок спайка, оказывает селективное давление на варианты. Оглядываясь назад, можно сказать, что высокие уровни иммунитета, наблюдавшиеся во время первых введений вакцин в первой половине 2021 года, были преходящим явлением. "Мы все должны помнить, что защита от госпитализации и смерти - это главное", - говорит Мэлли. Он добавляет, что ожидать защиты от симптоматического заболевания "вероятно, уже нереально". Тем не менее, существующие вакцины все еще защищают от тяжелых заболеваний. Согласно недавно опубликованным данным Департамента здравоохранения штата Вашингтон, вероятность госпитализации невакцинированных лиц в возрасте 35 лет и старше в 11 раз выше, чем у тех, кто полностью вакцинирован; уровень летальности пожилых невакцинированных пациентов (65 лет и старше) в 15 раз выше, чем у пожилых вакцинированных пациентов.
Клеточный иммунитет, иммунный ответ, в котором участвуют Т-клетки и другие иммунные клетки, но не антитела, вероятно, в значительной степени определяет эту защиту. Но поскольку оценка реакции Т-клеток гораздо более трудоемка, чем измерение титров нейтрализующих антител, подтверждающих данных мало. "Данные носят весьма умозрительный характер, и именно это расстраивает в данной области", - говорит Эндрю Аллен, генеральный директор и соучредитель компании Gritstone Bio. "Очевидно, что Т-клетки очень важны для защиты от вирусов, но они плохо изучены, особенно в таких крупных испытаниях вакцин, потому что это сложно".
Предполагается, что вакцины на основе спайк-белков вызывают ответ со стороны Т-клеток, а также В-клеток, вырабатывающих антитела. Мишени Т-клеток, или эпитопы, в белке шипа могут меняться от одного варианта к другому меньше, чем те, которые распознаются антителами - если гипотеза о том, что Т-клетки обеспечивают нынешнюю защиту от тяжелых заболеваний и смерти, верна. Gritstone Bio нацеливается на широкий спектр белков SARS-CoV-2 в своей самоамплифицирующейся РНК-вакцине, чтобы вызвать как ответ антител против белка шипа, так и широкий ответ Т- клеток против эпитопов, не входящих в белок шипа. Согласно предварительному геномному анализу компании, мутации, обнаруженные в варианте Омикрон, окажут минимальное влияние на эпитопы, которые были отобраны для включения: вероятно, будет затронуто около 2 % из 146 эпитопов, не относящихся к белку шипа.
"С философской точки зрения, мы должны решить, насколько важны антитела", - говорит Аллен. Производители вакцин по-прежнему не хотят отказываться от нейтрализующей реакции антител против белка шипа, но уровень защиты, который она обеспечивает, в настоящее время представляется более ограниченным - с точки зрения продолжительности защиты и широты охвата, чем клеточный ответ.
Хотя появление Омикрона добавило новые неопределенности в кризис COVID, коллективные возможности разработчиков вакцины COVID-19 и их многочисленных производственных партнеров и поставщиков значительно возросли за последние 12 месяцев. Многие узкие места в цепочке поставок, которые изначально препятствовали производству вакцины, ослабли, хотя полностью устранить их, возможно, не удастся. "В любой сложной цепи поставок, устранив одно узкое место, вы просто выявите следующее - это просто перенесет проблему поставок на следующий ограничивающий элемент производства", - говорит Мэдден.
Производство вакцин при нынешних масштабах деятельности огромно. Согласно отчету аналитиков рынка Airfinity, опубликованному в середине декабря, в 2021 году в отрасли будет произведено 11,2 миллиарда доз вакцин COVID-19, а до появления Омикрона производство готовилось достичь 24 миллиардов доз к середине 2022 года.
Новые производственные инновации позволят повысить производительность, гибкость и скорость глобальной инфраструктуры. Компания Touchlight, которая придерживается двойной стратегии в качестве разработчика вакцин и организации контрактного производства, строит гигантское по объему производства предприятие по выпуску ДНК. В конце этого года, когда предприятие будет запущено, оно сможет производить до одного килограмма ДНК в месяц и все это на производственном объекте площадью всего 7500 квадратных футов.
Плазмиды являются мощным инструментом, но они ограничены по размеру генов, которые они могут нести. Новый синтетический вектор "doggybone" имеет потенциальные преимущества перед производством плазмидной ДНК, поскольку, в отличие от плазмид, он может содержать и переносить длинные участки ДНК, содержащие интересующий ген. Универсальная система экспрессии генов может быть быстро произведена в условиях GMP in vitro. "Амбиции Touchlight, как компании и технологии, заключаются в том, чтобы вытеснить плазмидную ДНК в качестве преобладающего источника ДНК для производства передовой терапии", - говорит директор по бизнесу Томми Дункан.
Компания CureVac, наряду с разработкой портфеля мРНК-вакцин, продолжает сотрудничество с автопроизводителем Tesla по созданию транспортабельного мРНК-принтера. Он представляет собой автономную автоматизированную производственную среду GMP, которая объединяет производство плазмидной ДНК, синтез мРНК и создание липидных наночастиц с производительностью около 80 000 доз в неделю. Теоретически, когда он будет готов, его можно будет быстро развернуть для локализации вспышек или для обслуживания изолированных, удаленных групп населения.
Конечно, обстоятельства, в которых разрабатываются и испытываются эти бесчисленные технологии, никогда не бывают идеальными. Многие перспективные технологии разработки вакцин находятся на ранних стадиях, и они могут не оказать никакого влияния на COVID-19. Однако прогресс, достигнутый в борьбе с пандемией, все же был значительным в плане разработки и производства вакцин. Справедливое распределение вакцин - это еще очень незавершенное дело, что делает как никогда актуальным вопрос об альтернативных технологиях создания вакцин, которые могут быть внедрены на местном уровне.
