Антитела к комплексу белок-РНК покрывают половину Х-хромосомы в XX клетках.
Почему женщины гораздо больше подвержены аутоиммунным заболеваниям, чем мужчины? Появилось новое объяснение этому различию: молекулярная оболочка, обычно присутствующая на половине Х-хромосом женщин, но не в мужских клетках, может провоцировать нежелательные иммунные реакции. Это покрытие, представляющее собой смесь РНК и белков, играет центральную роль в процессе развития, называемом инактивацией Х-хромосомы. Ранее исследователи предполагали, что причиной аутоиммунного неравенства являются половые гормоны и несовершенная регуляция генов на Х-хромосоме. Но открытие того, что белки, играющие центральную роль в инактивации Х-хромосомы, сами по себе могут вызывать иммунологические нарушения, добавляет еще один уровень сложности - и может указать на новые диагностические и терапевтические возможности.
"Это действительно добавляет новую деталь в процесс", - считает Лаура Каррел, генетик из Медицинского колледжа штата Пенсильвания. На долю женщин приходится около 80% всех случаев аутоиммунных заболеваний, в категорию которых входят, например, волчанка и ревматоидный артрит. Однако чем объясняется этот половой дисбаланс, долгое время оставалось загадкой. "Этот вопрос не дает покоя иммунологам и ревматологам последние 60 или 70 лет", - рассказывает Роберт Лахита, ревматолог из Медицинской школы Хакенсак Меридиан.
Главным подозреваемым является Х-хромосома: у большинства млекопитающих, включая человека, мужские клетки обычно содержат только одну ее копию, в то время как женские - две. Инактивация Х-хромосомы заглушает активность одной Х-хромосомы в большинстве клеток XX, делая их "дозу" сцепленных с X генов равной дозе XY клеток, характерной для мужчин. Процесс происходит исключительно физически: длинные нити РНК, известные как XIST (произносится как "экзист"), наматываются вокруг хромосомы, привлекая десятки белков для формирования комплексов, которые эффективно глушат гены внутри. Однако не все гены остаются в стороне, и те, которые избегают инактивации X, как полагают, лежат в основе некоторых аутоиммунных заболеваний. Кроме того, сами молекулы XIST могут инициировать воспалительные иммунные реакции, сообщили исследователи в 2023 году. Но это еще не вся история.
Почти десять лет назад Говард Чанг, дерматолог и молекулярный генетик из Медицинской школы Стэнфордского университета и соавтор нынешнего исследования, опубликованного в журнале Cell, заметил, что многие белки, взаимодействующие с XIST, являются мишенями для аутоантител, которые могут атаковать ткани и органы, приводя к хроническому воспалению и повреждениям, характерным для аутоиммунных заболеваний. Поскольку XIST обычно экспрессируется только в XX клетках, логично предположить, что аутоантитела, атакующие XIST-ассоциированные белки, могут быть большей проблемой для женщин, чем для мужчин.
Чтобы проверить эту идею, Чанг и его коллеги использовали мышей-самцов, которые обычно не экспрессируют XIST. В результате биоинженерии мышей была получена форма XIST, которая не заглушала экспрессию генов, но образовывала характерные комплексы РНК-белок. Исследователи спровоцировали у мышей волчанку и обнаружили, что у животных, которые экспрессировали XIST, уровень аутоантител был выше, чем у тех, кто не экспрессировал. Их иммунные клетки также находились в состоянии повышенной готовности, что является признаком предрасположенности к аутоиммунным атакам, и у них наблюдалось более обширное повреждение тканей.
Примечательно, что такие же аутоантитела были обнаружены в образцах крови людей с волчанкой, склеродермией и дерматомиозитом - свидетельство того, что XIST и связанные с ним белки - это "нечто, что наша иммунная система с трудом игнорирует", - поясняет Эллисон Билли, дерматолог из Медицинской школы Мичиганского университета.
Монтсеррат Ангуера, генетик из Пенсильванского университета, считает, что данные по людям подтверждают, что механизмы, связанные с XIST, наблюдаемые у мышей, имеют прямое отношение к аутоиммунным заболеваниям человека, что может повлиять на лечение заболеваний. Например, диагностика, нацеленная на эти аутоантитела, могла бы помочь врачам в выявлении и мониторинге различных аутоиммунных расстройств. "Это отличное начало", - говорит она. "Если мы сможем использовать эту информацию для ускорения диагностики, это будет просто замечательно".
