Ученые ищут вакцину, которая защитит не только от SARS-CoV-2, но и от других представителей его семейства, которые могут появиться в будущем.
В начале 2003 года в Китае начало распространяться смертельно опасное респираторное заболевание, вызвавшее тревогу среди органов здравоохранения во всем мире. Появившись в 29 странах, вызвавший это заболевание коронавирус, известный сегодня как SARS-CoV-1, заразил более 8000 человек и убил более 700. Менее чем через 10 лет, в 2012 году, появился другой смертельный коронавирус, MERS-CoV, от которого погибли еще сотни людей.
Затем, в 2019 году, появился SARS-CoV-2, родственный вирус, разрушительные действия которого значительно превзошли последствия его предшественников. По последним данным, этим вирусом заразилось более 100 миллионов человек, и от него умерло более 3,8 миллиона человек. "Менее чем за 20 лет мы наблюдали три крупные вспышки трех различных коронавирусов", - говорит Пабло Пеналоза-Макмастер, вирусолог-иммунолог из Северо-Западного университета.
"Вопрос не в том, будет ли следующая пандемия коронавируса. Вопрос в том, когда".
Чтобы лучше подготовиться к следующей смертоносной эпидемии, некоторые ученые работают над созданием универсальной вакцины против коронавируса: прививки, которая защитит нас не только от SARS-CoV-2, но и от всех потенциально опасных его родственников, которые могут появиться в будущем. Эти усилия в основном находятся на ранних стадиях, пока исследователи дорабатывают свои проекты и тестируют формулы на животных - хотя, по крайней мере, одна вакцина, вызвавшая иммунный ответ против вариантов SARS-CoV-2 и SARS-CoV-1 в исследованиях на животных, недавно вошла в фазу 1 клинических испытаний. "Просто иметь их наготове на случай появления следующего подобного события будет крайне важно, чтобы предотвратить повторение этого", - говорит Пеналоза-Макмастер.
Смертоносное семейство
Существует четыре семейства, или рода, коронавирусов: альфа, бета, гамма и дельта. Все семь коронавирусов, известных как вирусы, инфицирующие человека, принадлежат либо к семейству альфа, либо к семейству бета. Два из семейства альфа, 229E и NL63, вызывают обычные простудные заболевания. Семейство бета более проблематично для человека: к нему относятся два вируса обычной простуды, OC43 и HKU1, а также все три вируса с высоким уровнем летальности, которые вызвали смертельные вспышки среди людей: SARS-CoV-1, SARS-CoV-2 и MERS-CoV.
Универсальная вакцина должна защищать от всех коронавирусов, но генетическое разнообразие, существующее между четырьмя группами, делает такую цель очень труднодостижимой. Поэтому большинство исследовательских групп сосредоточились на бета-коронавирусах - и, более конкретно, на подгруппе, известной как сарбековирусы, включающей SARS-CoV-1 и SARS-CoV-2, которые генетически более похожи друг на друга, чем MERS-CoV, OC43 или HKU1. Кевин Сондерс, исследователь вакцин в Институте вакцин человека Дьюка в Северной Каролине, говорит, что, по его мнению, усилия по созданию универсальной вакцины против коронавирусов должны проходить в два этапа: сначала сосредоточиться на поиске вакцины против сарбековирусов, а затем расшириться до бета-коронавирусов, подобных MERS.
Возможно, однажды удастся создать действительно универсальную вакцину против коронавируса. Но прежде чем это произойдет, "необходимо провести множество исследований, чтобы выяснить, как далеко можно продвинуться в распознавании перекрестных реакций", - говорит Памела Бьёркман, структурный биолог из Калифорнийского технологического института.
Недавнее исследование Пеналозы-Макмастера и его коллег, опубликованное в виде препринта на сайте bioRxiv, представило доказательства того, что вакцина против сарбековирусов и даже бетакоронавирусов в целом может быть реализована. Они продемонстрировали на мышах, что различные вакцины против SARS-CoV-2, включая мРНК-вакцины, такие как вакцина от Pfizer/BioNTech, и вирусно-векторные вакцины, такие как версия от Johnson & Johnson, вызывают иммунный ответ против SARS-CoV-1 и OC43.
Исследователи также показали, что вирусная векторная вакцина против SARS-CoV-1 защищает мышей от инфекции SARS-CoV-2, если судить по уровню вируса, обнаруживаемого в легких, и что вакцина против SARS-CoV-2 на основе вирусного вектора снижает вирусную нагрузку у животных после инфекции OC43. Защита, обеспечиваемая вакцинацией, не была одинаковой; чем более схожи вирусы генетически, тем выше уровень перекрестной защиты, обеспечиваемой вакциной: защита от SARS-CoV-1, которую давала прививка против SARS-CoV-2, была намного сильнее, чем защита от OC43, которую давала прививка против SARS-CoV-2. "Эти данные позволяют считать, что универсальные вакцины против коронавирусов возможны, [и что] максимальная степень защиты будет пропорциональна генетическому расстоянию между различными коронавирусами", - отмечает Пеналоза-Макмастер.
Другое исследование, результаты которого Сондерс и его коллеги недавно опубликовали в журнале Nature, также представляет собой важную доказательную демонстрацию возможности создания панкоронавирусной вакцины. Исследователи разработали кандидатную вакцину, которая включала наночастицы, поверхность которых была покрыта копиями участка рецептор-связывающего домена белка спайка - части вируса, которая распознает и связывается с рецепторами на наших клетках, - высококонсервативного для всех сарбековирусов, а также адъювант, усиливающий иммунный ответ. У обезьян эта вакцина вызвала иммунный ответ против нескольких коронавирусов - SARS-CoV-1, SARS-CoV-2 и сарбековирусов, обнаруженных у летучих мышей. Сондерс говорит, что в настоящее время его группа ведет переговоры с частными компаниями и Национальным институтом здравоохранения США о проведении клинических испытаний вакцины.
Консолидация защитных сил организма
В настоящее время ведутся различные работы по созданию универсальной вакцины против коронавируса, но общая цель одна: вызвать максимально широкий иммунный ответ против широкого спектра вирусов. Вакцины могут добиться этого двумя способами: либо стимулируя выработку антител, либо привлекая Т-клетки.
По словам Деборы Фуллер, исследователя вакцин из Университета Вашингтона, Т-клетки не предотвратят инфекцию, но они лучше распознают консервативные области вирусов, которые могут уйти от антител. "Реакция Т-клеток великолепна, потому что в отличие от антител, которые имеют в некоторой степени более ограниченный репертуар, Т-клетки распознают части вируса, которые разрушаются внутри клетки", - объясняет Фуллер. Антитела "очень специфичны к одному типу вариантов - иногда они могут быть перекрестно реактивными к нескольким вариантам, но [для панкоронавирусной вакцины] то, что вы действительно хотите сделать, это задействовать реакцию Т-клеток".
Несколько групп, включая группу Фуллер, работают над вакцинами, которые направлены на привлечение как антител, так и Т-клеток. Фуллер и ее коллеги сочетают два подхода. Один включает в себя соединение наночастиц с белками шипов различных сарбековирусов, чтобы вызвать широкий спектр специфических реакций антител. Другой использует технологию нуклеиновых кислот, применяемую в доступных в настоящее время вакцинах против COVID на основе мРНК, которые представляют ключевые области в белке шипа для производства клеткой. По словам Фуллер, есть данные, позволяющие предположить, что одной из причин, по которой вакцины на основе мРНК защищают от вариантов SARS-CoV-2, является то, что они вызывают ответ Т-клеток.
© ISTOCK.COM, PIXHOUND
Группа Бьёркман тестирует подход, при котором рецептор-связывающие домены восьми различных сарбековирусов прикрепляются к наночастице. Домен связывания рецептора не такой большой, как шип, поэтому, по словам Бьёркман, в нем не будет так много областей, распознаваемых Т-клетками, которые известны как Т-клеточные эпитопы. "При этом, если у вас есть восемь различных доменов, связывающих рецепторы, у вас будет больше потенциальных эпитопов для Т-клеток". Будет ли эта мозаичная вакцина вызывать более сильный ответ Т-клеток, чем вакцина из одного вируса, - один из вопросов, который команда Бьёркман надеется решить на грызунах, а затем и на обезьянах.
То, что параллельно ведутся работы по созданию универсальной вакцины против коронавируса, является положительным моментом, говорит Пеналоза-Макмастер, чья группа работает над вакциной, экспрессирующей как белок шипа, так и другие сегменты SARS-CoV-2 - например, нуклеокапсид, внутренний белок, который более консервативен у вирусов, чем белок шипа. "Один из уроков, который мы извлекли из этой пандемии, заключается в том, что хорошо, когда яйца лежат в разных корзинах", - говорит он. "Мы видим успех нескольких вакцинных платформ и высокую эффективность против SARS-CoV-2 - отчасти потому, что наша группа опробовала несколько разных подходов".
Путь вперед
Создание универсальных вакцин - сложная задача. Исследователи гриппа, например, потратили десятилетия на попытки разработать препарат, который обеспечивал бы защиту в течение нескольких сезонов гриппа. Первое испытание фазы 3 вакцины против гриппа началось всего несколько лет назад, в 2018 году. Хотя эта вакцина в итоге не показала эффективности, несколько других универсальных прививок от гриппа сейчас находятся на поздней стадии клинических испытаний.
Одной из самых больших проблем, связанных с гриппом, является генетическое разнообразие вирусов гриппа, возникшее благодаря их способности быстро мутировать и уклоняться от защитных сил организма. Хорошей новостью является то, что хотя коронавирусы также мутируют - как это видно из постоянной угрозы со стороны новых вариантов SARS-CoV-2 - они делают это гораздо медленнее, чем вирусы гриппа. Одна из причин этого заключается в том, что коронавирусы содержат фермент коррекции, который исправляет ошибки, возникающие при репликации.
"SARS-CoV-2 выглядит как плод, который легко сорвать, потому что грипп подвергается значительно большей диверсификации", - говорит Фуллер, чья работа включает разработку универсальной вакцины против гриппа. "Универсальная вакцина [от гриппа] в какой-то степени сложнее, потому что нужно учитывать гораздо больше линий и вариантов, которые уже циркулируют или могут появиться в будущем в виде пандемии".
Другой ключевой вопрос, который необходимо учитывать, - это явление, известное как антителозависимое усиление (АЗУ), при котором существующие антитела могут сделать будущие инфекции более тяжелыми. По словам Сондерса, опасения по поводу возможного АЗУ были одним из факторов, которые сдерживали усилия по разработке вакцин против SARS-CoV-1 и MERS. Беспокойство вызывало то, что
"если вы сделаете прививку, а иммунный ответ не будет очень, очень сильным, то это может не принести пользы и фактически усугубить инфекцию".
Однако, хотя есть некоторые доказательства того, что АЗУ возникает при MERS, "для SARS-CoV и SARS-CoV-2 это выглядит не так", - говорит Сондерс. Тем не менее, добавляет он, исследователи внимательно следят за АЗУ в своих исследованиях по разработке вакцин.
Существуют также некоторые практические проблемы - попытка создать вакцину против еще неизвестного вируса означает, что невозможно проверить эффективность этих иммунизаций так, как проверялись существующие вакцины COVID-19: посредством клинических испытаний, которые определяют, сколько людей заболело или заразилось целевыми вирусами после получения вакцины.
"Лучшее, что мы можем сделать, это изучить вирусы, которых мы уже знаем, и попытаться сделать обоснованное предположение [о] будущем вирусе", - говорит Сондерс. По словам Сондерса, одним из способов проверки эффективности вакцины против еще неизвестного патогена будет вакцинация людей, затем сбор образцов сыворотки крови, бронхо-альвеолярного лаважа и отделяемого других участков слизистой оболочки, и наблюдение за тем, какие типы антител там присутствуют. "Затем вы сможете определить, что эти антитела могут делать". Это означает взять эти антитела и проверить, защищают ли они лабораторных животных, таких как мыши или обезьяны, от как можно большего числа различных коронавирусов.
Некоторые исследователи, включая Эндрю Уорда, структурного биолога из Scripps Research, направляют свои усилия на понимание того, как люди реагируют на существующие вирусы, изучая прошлые инфекции, чтобы лучше предсказать, как люди будут реагировать на новые вирусы в будущем. Хотя люди вырабатывают иммунитет и антитела к сезонным инфекциям, "это не очень долговечно - это длится около года, а затем ослабевает", - говорит Уорд. "Нас действительно интересует, какие элементы, типы антител, мишени на шипе - являются более долговечными и с большей вероятностью дадут вам панкоронавирусный иммунитет".
Цель этой работы, по словам Уорда, заключается не обязательно в разработке панкоронавирусной вакцины, а в том, чтобы лучше понять наши иммунные реакции на коронавирусы, чтобы быть готовыми быстро генерировать новые вакцины, как только возникнет новая вирусная угроза. "Мы не знаем, откуда придет следующая пандемия, точно так же, как мы не ожидали этой, в том масштабе, в котором она произошла", - говорит Уорд. "Быть более подготовленными с помощью наблюдения, а затем быть в состоянии быстро трансформировать [создать вакцину], я думаю, будет разумным решением".
Предстоит провести еще много исследований, прежде чем мир будет готов к следующей смертоносной эпидемии. "Больше всего я надеюсь на то, что теперь у нас есть инфраструктура и ресурсы, и мы знаем, какие средства нам понадобятся для борьбы с пандемией или вспышкой", - говорит Сандерс. "Надеюсь, мы будем держать эти ресурсы под рукой, чтобы через семь-десять лет, если произойдет еще одна такая эпидемия, мы были готовы".
