Анализ выявил сигнатуру противовирусного препарата молнупиравир в последовательностях SARS-CoV-2, изобилующих мутациями.
Молнупиравир действует путем внесения целого ряда мутаций в вирусный геном; это помогает избавиться от инфекции. Но исследование, опубликованное на сервере препринтов medRxiv в январе, более 13 миллионов последовательностей вируса SARS-CoV-2 позволило обнаружить последовательности, которые несут на себе отпечатки молнупиравира. Авторы исследования говорят, что полученные результаты позволяют предположить, что лечение молнупиравиром вызвало эволюцию вирусных линий, несущих многочисленные мутации, которые, по крайней мере в некоторых случаях, способны распространяться на других людей.
"Вопрос о том, должно ли это вызывать беспокойство, остается открытым", - говорит Джесси Блум, эволюционный вирусолог из Онкологического исследовательского центра Фреда Хатчинсона. Мутации в геноме SARS-CoV-2 могут помочь вирусу обойти иммунитет и стать более трансмиссивным, но большинство мутаций, скорее всего, навредят ему.
Молнупиравир был разработан фармацевтическим гигантом Merck и разрешен регулирующими органами в США и Великобритании в конце 2021 года, а в Австралии - в начале 2022 года. Клинические испытания, проведенные при поддержке компании, показали, что препарат - таблетки, принимаемые в течение пяти дней, - снижает количество госпитализаций и смертей у людей, подверженных риску тяжелой формы COVID-19.
Молнупиравир имитирует некоторые строительные блоки РНК, генетического материала вируса SARS-CoV-2. Препарат вносит в геном вируса мутации, которые в совокупности ухудшают репликацию SARS-CoV-2. Это приводит к заметному снижению уровня SARS-CoV-2 в инфицированных клетках человека и хомяков. Однако ученые допускают, что в редких случаях лечение молнупиравиром может не полностью уничтожить SARS-CoV-2, что позволит некоторым людям, принимавшим препарат, продолжать передавать вирус.
Эти опасения были в основном теоретическими, пока Райан Хиснер, школьный учитель из США, входящий в сплоченное сообщество наблюдателей за вариантами SARS-CoV-2, не начал замечать особые закономерности в данных секвенирования, полученных со всего мира: ряд линий несли гораздо больше мутаций, чем их ближайшие родственники. Большинство генетических изменений были вызваны молнупиравиром.
Проведенный исследователями анализ глобальных последовательностей показал, что распространенность подозрительных линий значительно возросла в 2022 году - первом году широкого применения молнупиравира. Кроме того, вероятность появления этих линий в данных секвенирования из стран, где препарат уже используется - США, Великобритании и Австралии - была гораздо выше, чем в данных из стран, не одобривших его, таких как Франция и Канада.
Там, где данные о последовательности вируса SARS-CoV-2 включали возраст человека, у которого был взят образец, как правило, обнаруживаемые линии происходили от пожилых людей, которые чаще принимают молнупиравир. А в Австралии, где молнупиравир был предварительно распределен по домам престарелых, исследователи выявили вирусную линию, несущую 25 мутаций, которая заразила по меньшей мере 20 человек, в основном в возрасте восьмидесяти и девяноста лет.
Среди линий, показавших влияние молнупиравира, несколько - включая австралийскую - были представлены несколькими последовательностями, что указывает на их способность к распространению. "Я бы сказал, что наша работа допускает возможность того, что эти вирусы смогут передаваться", - говорит участник исследования Тео Сандерсон, специалист по вычислительной биологии из Института Фрэнсиса Крика в Лондоне.
Доказательства, связывающие молнупиравир с последовательностями с большим количеством мутаций, являются "косвенными", говорится в заявлении компании Merck. "Авторы предполагают, что эти мутации были связаны с лечением молнупиравиром без доказательств того, что вирусные последовательности были выделены от пациентов, прошедших лечение".
Блум считает, что исследователи убедительно доказывают, что лечение молнупиравиром приводит к появлению некоторых высокомутировавших вирусов, способных распространяться. Но неясно, может ли это способствовать появлению новых вариантов коронавируса, или же это просто создание слабых вирусов, которые вряд ли смогут распространиться очень далеко. "SARS-CoV-2 уже генерирует множество мутаций даже в отсутствие медикаментозного лечения", - добавляет он.
Рустем Исмагилов, специалист по количественным биологическим исследованиям из Калифорнийского технологического института, считает, что это исследование подчеркивает необходимость быстро оценить любой риск, который представляет собой молнупиравир с точки зрения возникновения новых вариантов, и сопоставить его с преимуществами препарата. "Если мы играем в русскую рулетку, нам лучше знать свои шансы".
Сара Отто, эволюционный биолог из Университета Британской Колумбии, Канада, говорит, что эта статья - еще один удар по дальнейшему использованию молнупиравира. Она отмечает, что масштабное исследование, проведенное в Великобритании, показало, что препарат не влияет на количество госпитализаций и смертей. "Учитывая масштабные риски того, что этот мутаген быстрее производит новые варианты, включая варианты, уклоняющиеся от иммунитета, я обращаюсь к лидерам общественного здравоохранения призвать к глобальному прекращению использования молнупиравира ", - заявила Отто.
