Кризис антимикробной резистентности (АМР) усугубляется ограниченностью инновационных классов антибиотиков.
Снижение темпов развития объясняется сокращением финансирования исследований, направленных на открытие противомикробных препаратов в частном секторе. Невозможность окупить высокую стоимость разработки нового антибиотика (примерно 1,5 миллиарда долларов США) за счет доходов от продаж (примерно 46 миллионов долларов США в год) удерживает многие фармацевтические и биотехнологические компании от исследований противомикробных препаратов. Кроме того, ограничения на продажу антибиотиков, связанные с тщательным контролем со стороны врачей, длительностью лечения и развитием резистентности у патогена, еще больше отталкивают производителей лекарств от инвестиций в разработку новых антибиотиков.
В последние несколько десятилетий большинство усилий по разработке антибиотиков было направлено на создание производных существующих классов антибиотиков, к которым бактерии уже имеют или, вероятно, будут иметь широкую резистентность. ВОЗ считает, что существующая система разработки лекарств не способна справиться с глобальным появлением и распространением АМР. Поэтому последние исследования и разработки лекарственных средств все чаще обращаются к альтернативным терапевтическим стратегиям, которые направлены на бактериальные патогены через механизмы, отличные от существующих антибиотиков. Существуют три основные предпосылки для разработки новых стратегий противомикробных препаратов, сформулированные ВОЗ:
(1) снижение вирулентности патогена или ущерба для хозяина,
(2) минимизация развития резистентности у бактериальных патогенов и
(3) решение проблемы отсутствия целевой специфичности у антибиотиков широкого спектра действия.
Прецизионные антимикробные препараты - это недавняя инновационная терапевтическая концепция, направленная на борьбу с ростом числа AMР-патогенов путем сужения активности до целевых компонентов, специфичных для патогена (вирулентности), без нарушения микробиоты хозяина. Эти антимикробные стратегии направлены на специфическую активность только против бактериального патогена и снижение селективного давления на резистентность, поскольку они не обязательно убивают патоген и оказывают минимальное воздействие на микробиоту хозяина в целом. Альтернативные антимикробные подходы включают использование бактериофагов или ферментов, полученных из фагов, иммуномодулирующих и антимикробных пептидов, ингибиторов кворум сенсинга, разрушителей биопленок, микробиота-модулирующей терапии и конъюгатов антитело-лекарство.
В данном обзоре рассмотрены современные исследования и разработки антивирулентных препаратов с акцентом на методологии выявления новых факторов вирулентности на основе геномики и определения приоритетов лекарственных мишеней. Описывается интегрированный рабочий процесс по поиску антивирулентных препаратов, который может быть применен к любому бактериальному патогену, процесс, который призван служить всеобъемлющим руководством, начиная с выбора специфических для патогена мишеней, функциональной характеристики специфических для патогена генов с неизвестной функцией и заканчивая открытием антивирулентных соединений.
Антивирулентные терапевтические средства являются перспективным подходом, поскольку они направлены на ослабление вирулентности бактерий, а не на негативное воздействие на выживание конкретных бактериальных патогенов, что потенциально может привести к развитию резистентности. Оживление и применение конвейера открытия антибиотических препаратов, включая использование существующих библиотек натуральных продуктов и малых молекул, для открытия новых противовирусных терапевтических средств может стать многообещающей стратегией в снижении заболеваемости и смертности, связанных с АМР.
Аналогичным образом, по мере секвенирования бактериальных геномов новые патоген-ассоциированные гены (ПАГ), не имеющие практически никакого сходства с хорошо охарактеризованными генами, представляют собой неисследованный источник потенциально новых мишеней для создания антивирулентных препаратов. Кроме того, выявление ПАГ и их эволюционное сохранение на различных таксономических уровнях может помочь точно настроить антимикробный спектр новых препаратов и создать прецизионную медицину против конкретных патогенов, не затрагивая устоявшуюся, не вызывающую заболевания микробиоту хозяина. Этот подход, особенно если он направлен на ПАГ, общие для различных родов, может также выявить препараты, которые могут быть направлены на более широкие консервативные аспекты патогенности.
Хотя антивирулентные препараты теоретически не оказывают прямого влияния на рост и выживание бактерий, резистентность все равно может возникнуть в зависимости от биологической роли и зависимости от выбранной мишени фактора вирулентности и условий лечения. Расширение базы знаний о бактериальных факторах вирулентности и, в частности, об их функциональных ролях, позволит расширить выбор соответствующих мишеней для создания антивирулентных препаратов, которые в идеале будут специфичны для патогенов.
Принятие антивирулентных препаратов как части прецизионной антимикробной терапии выиграет от более точной клинической диагностики инфекций и возбудителя заболевания, включая подходы на основе секвенирования, которые являются приоритетными. Важно отметить, что хотя геномика и биоинформатика расширили наши знания о вирулентности бактерий, а также ускорили рабочие процессы прогнозирования лекарств, интеграция как вычислительных, так и лабораторных анализов в мишени для лекарств против вирулентности, а также в конвейеры по поиску лекарств имеет решающее значение для успешного открытия новых бактериальных мишеней и антивирулентных терапевтических средств.
В последние годы высокопроизводительные омические подходы позволили лучше понять механизмы бактериальной вирулентности, что может способствовать открытию антивирулентных лекарств; однако все еще остаются некоторые существенные вопросы, требующие решения:
1) Технологии секвенирования ДНК позволили получить огромное количество высококачественных геномных данных, однако функциональная аннотация генов in silico и лабораторная валидация остаются сложной задачей при характеристике новых, специфических для патогенов генов с ограниченным сходством последовательностей с известными генами. Полногеномный поиск ассоциаций (GWAS) и исследования ассоциации генотип-фенотип повышают нашу уверенность в открытии новых факторов вирулентности, но необходимы более конкретные лабораторные методы, позволяющие глубже понять вирулентность патогенов и процессы развития заболеваний. Такая углубленная характеристика интересующих нас факторов вирулентности является ограничивающим фактором для открытия антивирулентных препаратов.
2) Предполагается, что антивирулентные препараты будут менее сильно селектировать резистентность по сравнению с антимикробными препаратами, направленными непосредственно на выживание патогенов; вместо этого антивирулентные препараты могут селектировать непатогенный фенотип. Однако необходимо провести дополнительные исследования того, как патогены эволюционируют под селективным давлением антивирулентной терапии. Необходимо более глубокое изучение потенциала резистентности к антивирулентным препаратам с использованием комбинированных вычислительных и лабораторных экспериментов.
