Синтез макроциклических нуклеозидных антибактериальных препаратовСинтез макроциклических нуклеозидных антибактериальных препаратов
Разработка новых антибактериальных препаратов с различными механизмами действия срочно необходима для решения проблемы резистентности к противомикробным препаратам.
Японские исследователи разработали и синтезировали аналоги нового антибиотика, который эффективен против бактерий с множественной лекарственной резистентностью, открывая новый фронт в борьбе с этими инфекциями. Группа под руководством профессора Сатоси Ичикавы из Университета Хоккайдо работает над созданием новых антибактериальных препаратов. Их последнее исследование, опубликованное в журнале Nature Communications, подробно описывает разработку антибактериального соединения, которое эффективно против наиболее распространенных бактерий с множественной лекарственной резистентностью.
Команда работала над классом антибактериальных соединений, называемых сфаэримицинами. MraY - важный мембранный фермент, необходимый для синтеза клеточной стенки бактерий. Сфаэримицины являются макроциклическими нуклеозидными ингибиторами MraY природного происхождения и считаются перспективной мишенью для открытия антибактериальных препаратов. Однако разработка сфаэримицинов была сопряжена с трудностями из-за их сложной макроциклической структуры.
"Сфаэримицины являются биологическими соединениями и имеют очень сложную структуру", - пояснил Ичикава. "Мы задались целью разработать аналоги этой молекулы, которые были бы проще в производстве и в то же время более эффективны против MraY, что повышает их антибактериальную активность. Созданный нами препарат был эффективен против метициллин-резистентного золотистого стафилококка (MRSA) и ванкомицин-резистентного Enterococcus faecium (VRE), двух наиболее распространенных бактерий с множественной лекарственной резистентностью".
Авторы проанализировали структуру сфаэримицина А методом молекулярного моделирования, разработали и синтезировали два аналога сфаэримицина, SPM1 и SPM2. Было установлено, что эти аналоги эффективны против грамположительных бактерий. Затем они определили структуру SPM1, связывающего MraY. Изучив эту структуру и сравнив ее со структурой родственных антибактериальных агентов, они выяснили, как еще больше упростить молекулы. Им удалось разработать более простой аналог SPM3, активность которого была аналогична SPM1. Помимо эффективности против MRSA и VRE, SPM были также эффективны против Mycobacterium tuberculosis, которая также имеет штаммы с множественной лекарственной резистентностью.
"Наш самый значительный вклад - это создание основного каркаса сфаэримицина, который может быть использован для разработки большего количества антибактериальных агентов, нацеленных на MraY и, следовательно, на штаммы с множественной лекарственной резистентностью. Сфаэримицины наиболее перспективны, поскольку MraY присутствует и в грамотрицательных бактериях", - сообщил Ичикава. "Наше исследование объединяет синтетическую химию, структурную биологию и микробиологию, чтобы создать платформу для разработки ингибиторов MraY в качестве антибактериальных средств против резистентных бактерий.
Будущая работа исследователей будет включать оптимизацию разработанных в настоящее время молекул SPM и разработку комбинаций антибиотиков, содержащих сфаеримицин, для борьбы с более широким спектром возбудителей.
