Согласно доклиническому исследованию, проведенному учеными из Weill Cornell Medicine, препарат, применяемый в клинической практике уже более 70 лет, может защитить от повреждения легких и риска образования тромбов при тяжелом COVID-19 и других заболеваниях, вызывающих иммуноопосредованное повреждение легких.
Исследователи, отчет которых появился 8 февраля в журнале JCI Insight, обнаружили, что препарат дисульфирам защищает грызунов от иммуноопосредованного повреждения легких в двух отдельных моделях этого типа повреждения: инфекции коронавирусом SARS-CoV-2 и синдроме острого повреждения легких (TRALI), который в редких случаях возникает после переливания крови.
"По мере того, как мы узнаем больше о биологии, лежащей в основе этих повреждений легких, мы можем целенаправленно воздействовать на процессы, повреждающие легочную ткань", - сказал старший соавтор исследования Роберт Шварц.
В настоящее время известно, что оба типа повреждения легких частично обусловлены образованием иммунными клетками паутинообразных структур, называемых внеклеточными ловушками нейтрофилов, или NETs. Они могут задерживать и убивать инфекционные организмы, но также могут быть вредны для легочной ткани и кровеносных сосудов, вызывая отек легких и способствуя развитию тромбов. Дисульфирам блокирует один из этапов формирования NETs.
Случайность сопутствовала дисульфираму почти с самого начала его истории как лекарства. Изначально это соединение использовалось в производстве каучука, а затем исследовалось как средство против паразитов. Случайные наблюдения за тем, что люди, принимавшие этот препарат, испытывали легкое недомогание всякий раз, когда пили алкоголь, привели к тому, что в 1951 году дисульфирам был рекомендован в качестве средства, сдерживающего употребление алкоголя людьми с алкоголизмом.
В 2020 году ученые обнаружили, что дисульфирам также подавляет часть воспалительного процесса, который может привести к образованию NET нейтрофилами. Эта находка побудила провести испытания дисульфирама в качестве блокатора NET. " NETs повреждают ткани, но поскольку дисульфирам препятствует гасдермину D, молекуле, необходимой для образования NETs, после лечения дисульфирамом NETs не образуются", - рассказывает Шварц.
Подтвердив в лабораторных экспериментах, что дисульфирам действительно значительно снижает образование NETs нейтрофилами человека и мышей, исследователи испытали его на моделях TRALI и COVID-19, двух заболеваний, которые, как известно, характеризуются обширной инвазией нейтрофилов в легкие, образованием NETs и часто смертельным повреждением легких.
В мышиной модели TRALI лечение дисульфирамом за день до и затем еще раз за три часа до индукции синдрома позволило выжить 95% животных, по сравнению с 40% животных, не получавших препарат. Результаты исследования показали, что дисульфирам, по-видимому, уменьшая образование NET, блокировал прогрессирующее повреждение легочной ткани и сосудов, которое происходило у мышей, не получавших лечения, и тем самым позволил стабилизировать и относительно быстро восстановить функцию легких после первоначального повреждения. В отличие от этого, ингаляционный препарат DNase 1, который исследовался как потенциальный метод лечения TRALI, не оказал существенного влияния на повышение выживаемости мышей даже при введении за несколько минут до индукции TRALI.
В более ранней работе, опубликованной в Journal of Experimental Medicine, результаты вскрытия показали, что NETs присутствуют у тяжелых пациентов с COVID-19, что позволило выдвинуть новаторскую идею.
"В настоящее время не существует хороших вариантов лечения повреждения легких, связанного с COVID, поэтому дисульфирам представляется заслуживающим дальнейшего изучения в этом отношении, особенно у тяжелых пациентов с COVID-19",
- говорит Шварц.
Далее исследователи протестировали дисульфирам на модели золотистого хомячка с COVID-19. У этого вида COVID-19 протекает в менее тяжелой форме, чем у человека, но лечение дисульфирамом за день до или через день после заражения SARS-CoV-2 привело к явно благоприятным результатам: меньшему образованию NET, меньшему образованию рубцовой ткани (фиброза) в легких и изменениям в активности генов, свидетельствующим о значительном снижении вредного воспалительного ответа без ухудшения противовирусного иммунитета.
Для сравнения, стандартное лечение тяжелой формы COVID-19 дексаметазоном, иммуноподавляющим стероидным препаратом, в меньшей степени защищало легочную ткань от изменений, связанных с заболеванием, и приводило к повышению уровня SARS-CoV-2 в легких.
"Сильное ингибирующее действие дисульфирама на образование NET и улучшение исходов болезни в различных моделях грызунов подчеркивает потенциал его использования и будущей разработки еще более эффективных ингибиторов образования NET при различных заболеваниях", - считает Шварц. Другие исследователи начали небольшие клинические испытания дисульфирама на пациентах с COVID-19, хотя результаты этих испытаний еще не опубликованы, отметил он.
