По мере того как пандемия COVID-19 переходила от Беты к Дельте и Омикрону, часто с поразительной скоростью и непредсказуемой эпидемиологией, эффективность терапевтических подходов повышалась и понижалась.
Различные противовирусные препараты и моноклональные антитела появлялись, были эффективными, а затем, в конечном итоге, теряли свою эффективность, когда начинал циркулировать следующий вариант. Между тем, обещания нетрадиционных подходов, таких как конвалесцентная плазма, привлекли значительное внимание, но пока не получили широкого распространения.
"Что касается моноклональных препаратов, которые мы использовали, то в течение пандемии все развивалось очень быстро, - рассказывает Кассандра Калабрезе, сотрудник отделения ревматических и иммунологических заболеваний и отделения инфекционных заболеваний Кливлендской клиники. За последние год - 18 месяцев использовались четыре препарата моноклональных антител или их комбинации. К ним относятся бамланивимаб плюс этезевимаб (Eli Lilly & Co.), казиривимаб плюс имдевимаб (REGEN-COV, Regeneron), тиксагевимаб плюс цилгавимаб (Evusheld, AstraZeneca) и сотровимаб (Xevudy, GlaxoSmithKline). Что касается противовирусных препаратов, то ремдесивир (Veklury, Gilead Sciences) в настоящее время является единственным препаратом, который полностью одобрен FDA. Однако нирматрелвир ( Paxlovid, Pfizer) и молнупиравир ( Merck) имеют разрешение на экстренное применение.
Для клиницистов не составляет особого труда оставаться в курсе событий и разобраться во всей этой информации. Однако понимание ситуации может оказаться решающим фактором между жизнью и смертью, поскольку больницы и другие медицинские центры пытаются максимально снизить заболеваемость и смертность от COVID-19. Несмотря на то, что из четырех препаратов моноклональных антител в широком обращении остается только один, обладающий такой же эффективностью против Омикрона, как и против других вариантов, по словам Калабрезе, в этой парадигме лечения все еще есть твердые основания для надежды.
"Я бы не сказала, что моноклональные антитела уже на излете", - сказала она. "Сотровимаб по-прежнему очень важен для лечения амбулаторных пациентов с высоким риском COVID, поскольку это единственное моноклональное антитело, которое сохраняет эффективность против Омикрона". Однако даже этот препарат имеет некоторые недостатки. "У нас есть немного сотровимаба, но в настоящее время его очень трудно достать", - сказал в интервью Кевин Уинтроп, директор Центра изучения инфекционных заболеваний при Орегонском университете. "Мы действительно используем его только для пациентов старше 65 лет и имеющих множество других факторов риска, а поставки ограничены".
Другая комбинация, используемая в настоящее время, - это Evusheld, хотя она тоже имеет ряд ограничений. "Мы подозреваем, что она сохраняет некоторую эффективность, но она, скорее всего, снижена на основании 12-30-кратного снижения нейтрализующей активности, наблюдаемого в экспериментах in vitro", - сказал Уинтроп. "Поэтому на данный момент мы не можем с полной уверенностью сказать, насколько он эффективен".
Тем не менее, сложная природа COVID-19 заставила клиницистов творчески подойти к лечению, используя препараты любым способом, который может смягчить инфекцию. С этой целью, по словам Калабрезе, Evusheld может продолжать играть роль в качестве предконтактной профилактики (PrEP). "Иммунокомпрометированные лица с высоким риском, особенно пациенты, принимающие терапию, истощающую В-клетки, скорее всего, получат пользу от PrEP с Evusheld", - сказала она.
Что касается лечения пациентов высокого риска с COVID-19 или подвергшихся его воздействию, Уинтроп высказал свое мнение о текущем состоянии этих двух методов лечения. "Если бы у меня был выбор между Evusheld и сотровимабом, то я бы выбрал последний, основываясь на сохранении способности нейтрализации против Омикрона, отмеченной in vitro", - отметил он.
Что касается других моноклональных антител, то здесь новости менее обнадеживающие. 24 января FDA опубликовало заявление, ограничивающее использование двух препаратов, находящихся в настоящее время в обращении. "В свете последней информации и имеющихся данных FDA пересмотрело разрешения на применение двух препаратов моноклональных антител - бамланивимаба и этезевимаба (назначаемых вместе) и REGEN-COV (казиривимаб и имдевимаб) - и ограничило их применение только теми случаями, когда пациент, вероятно, был инфицирован или подвергся воздействию разновидности, чувствительной к этим препаратам", - говорится в заявлении.
"Бамланивимаб и этезевимаб выпали из рекомендаций после данных in vitro", - сказал Калабрезе. "Они не эффективны при лечении Омикрона из-за множественных мутаций в белке шипа". REGEN-COV пошел по аналогичному пути, по словам Калабрезе. "Он обладает нейтрализующей способностью против Дельты, но не против Омикрона", - сказала она.
Хотя клиницисты всегда смотрят вперед в ожидании следующего потенциального агента, COVID-19 затрудняет прогнозирование того, что может появиться в будущем.
В пресс-релизе компании Eli Lilly & Co. говорится, что новое соединение LY-CoV1404, или бебтеловимаб, должно обладать активностью против всех вариантов. Однако это соединение еще не получило разрешения FDA на экстренное применение.
"Что касается моноклональных антител, то я не располагаю большой открытой информацией об агентах, активных против Омикрона", - сказал Уинтроп. "Я подозреваю, что они существуют, но Омикрон слишком новый, и я не видел никаких данных". По мнению большинства экспертов, продолжающееся применение препарата ремдесвир стало ярким пятном в пандемии. Уинтроп отметил, что результаты клинических испытаний подтверждают необходимость дальнейшего использования этого препарата.
"В последнее время у нас действительно есть более достоверные данные для раннего применения ремедесивира", - сказал он. "Очень важно сделать паксловид также более доступным", - сказал Уинтроп. На этот препарат вряд ли повлияют варианты сейчас или в будущем". При этом Уинтроп признал, что непредсказуемость COVID-19 до сих пор оставляет у клиницистов ощущение, что все возможно. "Эффективность паксловида может меняться в зависимости от варианта, я полагаю, но это вряд ли произойдет без серьезных изменений в вирусе", - сказал Уинтроп.
Между тем, несмотря на внимание, которое уделяется конвалесцентной плазме, этот подход в основном остается на обочине рутинного лечения COVID-19. "Я не уверен, что конвалесцентная плазма достойна целого рассказа", - говорит Калабрезе. "В отдельных случаях конвалесцентная плазма с высоким титром используется для лечения тяжелых иммунокомпрометированных лиц, борющихся с COVID-19, например, тех, кто принимает ритуксимаб (Ритуксан, Genentech), но она не рекомендуется для использования в стационаре национальными обществами, такими как Американское общество инфекционных заболеваний".
Еще одно соображение в отношении противовирусных препаратов и моноклональных антител - это время начала применения. "Эти подходы будут оптимальными, если мы придем к пациенту как можно раньше, в течение 10 дней после инфицирования для моноклональных препаратов и 5 дней для пероральных противовирусных препаратов", - считает Калабрезе.
"Мы стоим на перепутье, потому что COVID-19 превратился в две пандемии",
- говорит Калабрезе. "Вакцинированные, иммунокомпетентные люди, скорее всего, прекрасно справятся, если или когда они заболеют Омикроном. Но есть и невакцинированные, и те, у кого иммунитет ослаблен в разной степени. Они могут не справиться".
По словам Калабрезе, очень важно информировать людей обо всех доступных методах лечения и профилактики. "Если вы не привиты или у вас ослаблен иммунитет, вы должны быть осторожны в своих действиях и понимать, когда вы можете быть заражены", - сказала она. "Мы прилагаем все усилия для защиты и лечения этих уязвимых пациентов, и мы будем использовать как противовирусные препараты, так и моноклональные антитела в меру наших возможностей".
