В 1968 году по всему миру прокатилась пандемия гриппа, в результате которой все заразились новым штаммом гриппа и были уничтожены все следы подтипа вируса H2N2, который был ответственен за пандемию 1957 года и циркулировал в течение десятилетия после нее.
Таким образом, люди, родившиеся после 1969 года, никогда не сталкивались с подтипом гриппа H2, в то время как те, кто родился раньше, имеют иммунологический опыт борьбы с ним. Исследователи из Центра изучения вакцин NIAID (США) использовали это различие в иммунологической памяти для изучения иммунного ответа на новую вакцину против гриппа, которую разработали ученые. Вакцина была протестирована на людях в ходе испытания фазы 1. Результаты были опубликованы в начале этого года в журнале Nature Medicine.
Испытываемая вакцина относится к пока еще экспериментальному классу вакцин против гриппа, которые в один прекрасный день могут быть использованы для обеспечения длительной защиты от нескольких штаммов гриппа. Нынешние сезонные вакцины против гриппа работают путем выработки защитных антител, направленных на "головную" часть гликопротеина гриппа, называемого гемагглютинином или ГA, который выступает в виде гриба на поверхности вируса. Головная часть HA постоянно мутирует, поэтому антитела, выработанные после прививки от гриппа в одном году, не обязательно смогут распознать изменившуюся головную часть ГA в последующие сезоны. Поэтому прививки от гриппа должны ежегодно переделываться, чтобы соответствовать нескольким штаммам вируса, которые, по прогнозам, будут преобладать в предстоящем сезоне. Этот трудоемкий процесс включает в себя масштабное культивирование штаммов вируса и должен начинаться задолго до начала сезона гриппа. Если штаммы вирусов, включенные в вакцину, в итоге не совпадают с циркулирующими штаммами, эффективность вакцины снижается.
В отличие от существующих вакцин против гриппа, вакцина, испытанная учеными NIAID, не требует культивирования живого вируса гриппа. Вместо этого вакцина была произведена в биореакторах и основана на ферритине, железосодержащем белке, который спонтанно самособирается в восьмисторонние наночастицы. Наночастицы служат в качестве строительных лесов для нескольких копий белка ГA, расположенных в виде повторяющегося паттерна, который очень стимулирует иммунную систему. В случае вакцины с наночастицами ферритина, протестированной в ходе недавнего испытания, белок ГA, представленный на каркасе, принадлежал к ныне исчезнувшему подтипу гриппа H2N2.
Еще одним отличием от стандартных вакцин против гриппа является то, что испытуемая вакцина была разработана таким образом, чтобы вызывать антитела не к изменчивой головке ГА, а к его менее изменчивой "стволовой" части. Стебель ГА является общим для широкого спектра подтипов гриппа и, таким образом, представляет собой привлекательную мишень для разработки вакцин против гриппа с широкой защитой. Клинические партии вакцины с наночастицами ферритина были изготовлены в рамках Программы клинических материалов для вакцин в Frederick National Laboratory.
В период с октября 2017 года по ноябрь 2018 года в исследовании приняли участие 50 здоровых взрослых добровольцев. Они были разделены на тех, кто родился до 1966 года (и, таким образом, предполагалось, что они подвергались воздействию гриппа подтипа H2), и тех, кто родился после 1969 года (и никогда ранее не подвергался воздействию H2). Такая схема группировки дала исследователям возможность оценить, будет ли вакцина на основе H2 вызывать различные реакции в зависимости от того, был или не был у добровольца предыдущий контакт с вирусом гриппа H2. Это важно, поскольку любая будущая "универсальная" вакцина против гриппа с широкой защитой, то есть вакцина, обеспечивающая иммунитет к широкому спектру вирусов гриппа, должна быть способна преодолеть уже существующую иммунологическую память, возникшую в результате предшествующего контакта вакцинируемого с головной областью ГA вирусов, циркулировавших в прошлые сезоны гриппа.
Добровольцы получили две инъекции с интервалом в 16 недель. Вакцина была безопасной и хорошо переносилась. Выработку нейтрализующих антител измеряли до первой инъекции, через четыре недели после первой инъекции и через две недели после второй инъекции. Как и ожидалось, ни у кого из молодых добровольцев не было антител к подтипу гриппа H2N2 до получения вакцины, в то время как примерно у половины пожилых добровольцев они были. Нейтрализующие антитела были обнаружены у всех участников исследования после первой дозы вакцины, независимо от предыдущего воздействия H2. Дальнейший анализ показал, что широко нейтрализующие антитела, направленные на ножку ГA, вырабатывались после одной дозы вакцины у всех H2-наивных участников. У участников, подвергшихся воздействию H2, увеличение количества широко нейтрализующих антител, направленных на стебель, вызванное вакциной, было значительно меньшим, но обнаруживаемым. Ответ нейтрализующих антител, по мнению исследователей, был стойким и сохранялся в течение шести месяцев после второй инъекции.
"Благодаря широте вызываемого ответа, эти результаты указывают на возможность использования этой платформы для презентации антигенов на основе наночастиц ферритина для подготовки вакцины к пандемии и для разработки универсальной вакцины против гриппа", - заключили исследователи.
В смежном исследовании, также опубликованном в журнале Nature Medicine, ученые провели дальнейший анализ образцов из этого испытания и другого клинического испытания, в котором участники были иммунизированы инактивированной вакциной против гриппа H5N1. Целью исследования было изучение специфического ответа стволовых В-клеток на гриппозные ГА. ГА можно разделить на группы на основе их аминокислотной последовательности, при этом генетически сходные ГА помещаются в одну группу. Современные сезонные четырехвалентные вакцины против гриппа содержат два вируса гриппа A - один (H1) из группы 1 ГA и один (H3) из группы 2 ГA - и два вируса гриппа B. Вирусы гриппа H5N1 и H2N2 имеют ГА группы 1 с пандемическим потенциалом. H5N1 никогда широко не циркулировал среди людей, в то время как H2N2 циркулировал в глобальном масштабе только в период с 1957 по 1966 год.
У взрослых специфический ответ стволовых В-клеток на вакцинацию против гриппа происходит в основном за счет расширения и активации ранее существовавших В-клеток памяти, сформированных после предыдущих инфекций гриппа или вакцинации. У Н2-наивных людей, которые до участия в испытаниях подвергались воздействию только подтипа Н1 группы 1, вакцинация Н2 привела к более перекрестному и широко нейтрализующему ответу В-клеток, чем вакцинация Н5. Исследователи определили, что одна аминокислота, уникальная для стебля H2, вызвала экспансию более перекрестно-реактивных В-клеток памяти, связывающих стебель ГA. У пожилых людей, у которых эти уже существующие В-клетки памяти были сформированы во время инфицирования гриппом H2 полвека назад, реакция на вакцинацию как H2, так и H5 была широко нейтрализующей.
Исследование показало, что независимо от того, получали ли участники испытания вакцину-кандидат Н2 или подвергались воздействию Н2, когда он еще циркулировал более 50 лет назад, иммунный ответ был направлен на область в стволе ГА, которая является уникальной для Н2. В-клетки памяти и антитела, нацеленные на эту область ствола H2, были способны распознавать и нейтрализовать подтипы гриппа всех групп 1, что позволяет предположить, что этот метод может быть перспективным для разработки будущих универсальных вакцин против гриппа.
Литература:
KV Houser, et al. Safety and immunogenicity of a ferritin nanoparticle H2 influenza vaccine in healthy adults: a phase 1 trial. Nature Medicine DOI: https://www.nature.com/articles/s41591-021-01660-8 (2022).
SF Andrews, et al. A single residue in influenza virus H2 hemagglutinin enhances the breadth of the B cell response elicited by H2 vaccination. Nature Medicine DOI: https://www.nature.com/articles/s41591-021-01636-8 (2022).
