Первый ряд противовирусных препаратов против SARS-CoV-2 является многообещающим. Но для борьбы с надвигающейся угрозой резистентности потребуются новые препараты.
Внедрение вакцин COVID-19 в начале 2021 года стало ключевым поворотным моментом в борьбе с глобальной пандемией. Еще одна важная веха наступила в конце года, когда были одобрены два пероральных противовирусных препарата - молнупиравир и паксловид, которые обещают снизить число госпитализаций и смертей от COVID-19. Но пока эти таблетки медленно поступают в аптеки по всему миру, исследователи уже с нетерпением ждут появления препаратов, которые могут прийти им на смену.
"Это противовирусные препараты первого поколения против коронавирусов, - говорит Сара Черри, иммунолог из Медицинской школы Перельмана при Пенсильванском университете. Наш опыт применения противовирусных препаратов против других заболеваний, таких как гепатит С и ВИЧ, доказывает, что "со временем мы можем делать все лучше и лучше", - добавляет она.
Данные клинических испытаний показали, что молнупиравир, разработанный фармацевтической компанией Merck и биотехнологической компанией Ridgeback Biotherapeutics сократил число госпитализаций и смертей на 30% по сравнению с людьми, принимавшими плацебо. Между тем, препарат паксловид (нирматрелвир и ритонавир), производимый компанией Pfizer сократил число госпитализаций и смертей на 89%. Регулирующие органы Великобритании одобрили молнупиравир в ноябре и паксловид в декабре, а регулирующие органы США выдали чрезвычайное разрешение на оба препарата в декабре. Другие страны последовали их примеру, выдав собственные разрешения, и многие ведут переговоры с производителями лекарств о покупке курсов препаратов или о производстве собственных непатентованных версий.
Пока что таблетки в дефиците. Производители лекарств все еще наращивают производство противовирусных препаратов, которые пользуются огромным спросом для лечения высокотрансмиссивного варианта вируса Омикрон. Но когда они станут более доступными - и если данные клинических испытаний подтвердятся в реальном мире - таблетки станут жизненно важным инструментом для предотвращения серьезного заболевания людей COVID-19, говорит Черри.
Пока еще слишком рано говорить о том, может ли SARS-CoV-2 выработать устойчивость к этим противовирусным препаратам первого поколения, говорит Тим Шихан, вирусолог из Университета Северной Каролины. Хотя высокая скорость репликации вируса является благоприятной почвой для мутаций, говорит он, вирус также вызывает острые инфекции, которые дают относительно мало времени для накопления мутаций, вызывающих резистентность.
Но угроза резистентности особенно велика для таких "монопрепаратов", как молнупиравир и паксловид, которые действуют только на одну часть вируса. Вот почему необходимо разрабатывать новые противовирусные препараты, направленные на различные мишени, или такие, которые можно объединить в один препарат, чтобы атаковать вирус по нескольким направлениям, говорит Шихан.
Успешные противовирусные препараты обычно направлены на два ключевых элемента биологического механизма вируса - полимеразу и протеазу, которые необходимы для вирусной репликации. Современные таблетки COVID не являются исключением: паксловид ингибирует главную протеазу SARS-CoV-2, а молнупиравир обманывает его РНК-полимеразу, встраивая часть препарата в РНК вируса, создавая столько ошибок, что вирус не может выжить. Третий препарат - ремдесивир, разработанный компанией Gilead, - ингибирует РНК-полимеразу, но лечение дорогостоящее и в настоящее время требует внутривенных инфузий в течение трех дней подряд, что делает его недоступным для многих людей.
К сожалению, способ действия молнупиравира означает, что включать его в комбинированную терапию нецелесообразно, говорит Луис Шанг, вирусолог из Корнельского университета. Если лечение не полностью уничтожит вирус в организме пациента, некоторые из создаваемых им ошибок в РНК могут случайно придать вирусу резистентность к другому препарату в комбинации. Поэтому для исследователей первоочередной задачей является поиск доступного препарата, эффективно блокирующего РНК-полимеразу вируса, говорит он, который можно было бы использовать в сочетании с ингибитором протеазы, таким как паксловид. Одним из вариантов может быть пероральный вариант ремдесивира, который в настоящее время испытывает компания Gilead.
По словам Карла Диффенбаха, директора отдела СПИД Национального института аллергии и инфекционных заболеваний США (NIAID), другие кандидаты в противовирусные препараты медленно проходят путь клинических испытаний. По его словам, одним из перспективных кандидатов является ингибитор протеазы, разработанный компанией Shionogi & Company и Университетом Хоккайдо в Японии, который в настоящее время проходит фазу II/III клинических испытаний в Азии. Этот кандидат направлен на ту же протеазу, что и паксловид, но при этом пациентам придется принимать всего одну таблетку в день.
Такой более простой режим приема может помочь предотвратить рост резистентности, говорит Черри. Незаконченное лечение может ускорить развитие резистентности к препарату, позволяя вирусу выработать защиту против лекарства, в то время как он продолжает размножаться и сеять хаос в организме. И молнупиравир, и паксловид состоят из нескольких таблеток, которые необходимо принимать дважды в день в течение пяти дней подряд. "Как только люди начинают принимать что-то несколько раз в день, когда они больны, возникают проблемы с соблюдением режима приема", - говорит Черри.
Исследователи также должны разработать методы лечения, направленные на другие части вируса, говорит Шанг. "В этот раз нам повезло с вирусом, который кодирует и полимеразу, и протеазу, и вот спустя два года мы имеем лишь неоптимальный арсенал", - говорит он. "Мы действительно должны определить и проверить новые мишени для противовирусных препаратов, чтобы, когда случится следующая [пандемия], у нас был гораздо более широкий выбор".
По словам Мэтта Холла, директора отделения трансляции в Национальном центре развития трансляционных наук США (NCATS), другие потенциальные мишени включают протеазу SARS-CoV-2 под названием PLpro и фермент метилтрансферазу, стабилизирующую РНК вируса. Clear Creek Bio, биотехнологическая компания, базирующаяся в Кембридже, штат Массачусетс, объявила 6 января, что она будет сотрудничать с NCATS для разработки перорального препарата, нацеленного на фермент PLpro.
Диффенбах говорит, что в идеале исследователи хотели бы найти мишени, общие для целых семейств вирусов, и ингибировать их одним препаратом. Это потенциально позволит чиновникам общественного здравоохранения быстро развернуть эффективное противовирусное средство в следующий раз, когда появится новый вирус с пандемическим потенциалом.
Разработка таких препаратов широкого спектра действия потребует значительных государственных и частных инвестиций, а также сотрудничества фармацевтических компаний, говорит Холл. Призывы к таким усилиям не были услышаны после вспышки SARS-CoV в 2003 году, добавляет он, но последняя пандемия подчеркнула необходимость действий. В прошлом году США выделили NIAID 1,2 миллиарда долларов США на создание Центров по поиску противовирусных препаратов для патогенов, вызывающих пандемию, которые будут финансировать фундаментальные исследования по разработке противовирусных препаратов для семи семейств вирусов. Холл говорит, что это дает ему надежду на то, что противовирусные исследования будут продолжаться даже тогда, когда пандемия COVID-19 пойдет на убыль.
Но у всех противовирусных препаратов есть неотъемлемое ограничение, говорит Диффенбах: их нужно принимать в течение нескольких дней после заражения, чтобы остановить размножение вируса. Противовирусные препараты эффективны только в том случае, если люди признают, что они больны, и могут получить доступ к тестам, позволяющим своевременно поставить диагноз. "Мы можем создать самые лучшие в мире лекарства, но если люди не понимают, что их нужно принимать быстро, толку от них не будет", - говорит Диффенбах. "Таблетки сами себя не принимают".
