Результаты исследования свидетельствуют о том, что после десятилетий неудач вирусы могут наконец реализовать свой потенциал при раке мочевого пузыря.
Вирусы, атакующие опухоли, которые когда-то называли следующей "большой вещью" в лечении рака, потерпели неудачу в многочисленных клинических испытаниях, проведенных еще в 1949 году. Однако предварительные результаты небольшого исследования фазы 3, представленные на конференции на прошлой неделе, позволяют предположить, что эти нетрадиционные методы лечения рака, известные как онколитические вирусы, все-таки могут работать. Данные показали, что онколитический вирус, разработанный компанией CG Oncology (США), устранил опухоли у 64 % из 66 пациентов с раком мочевого пузыря, которые не реагировали на основное лечение.
Период наблюдения составил всего 6 месяцев, поэтому необходимо провести гораздо больше исследований. Но даже положительного результата третьей фазы достаточно, чтобы "потрясти мир", говорит хирург-онколог Омид Моавен из Медицинского центра Университета штата Луизиана. Если первые данные подтвердятся, этот онколитический вирус станет вторым в Соединенных Штатах, получившим одобрение регулирующих органов, что станет хорошим подспорьем для десятков других испытаний, которые сейчас проводятся. Успех также подтвердит стратегию, согласно которой вирусы разрабатываются таким образом, чтобы привлечь иммунную атаку на опухоль, а не только непосредственно поражать злокачественные клетки.
"На первых порах мы думали, что все будет развиваться быстро, - рассказывает вирусолог Грант Макфадден из Университета штата Аризона. Вирусы, обычно это доброкачественные разновидности, такие как вирусы простого герпеса и аденовирусы, которые часто модифицируются, чтобы сделать их более безопасными и мощными, могут размножаться в опухолевых клетках, но не в здоровых. Раковые клетки являются благоприятной средой для вирусов, поскольку они часто отключают первую линию защиты от вирусных инфекций, известную как интерфероновый ответ.
Дозы вирусов прекрасно работали в исследованиях на животных, иногда достигая 100% излечения. Но после более чем 70 лет клинических испытаний по всему миру только T-VEC, модифицированный вирус простого герпеса 1-го типа (HSV1), направленный против меланомы на поздних стадиях, показал достаточно хорошие результаты, чтобы получить разрешение Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) США. (Три других онколитических вируса были одобрены за пределами США, и совсем недавно в 2021 году в Японии был одобрен препарат для лечения глиомы опухоли мозга.
Вирусолог Мэри Хитт из Университета Альберты называет одну из причин неудач клинических испытаний. Сначала "все боялись, что они не будут безопасными". В результате, по ее словам, во многих испытаниях использовались ослабленные вирусы, которые были слишком слабы, чтобы приносить пользу. Другая проблема заключалась в том, что исследователи не понимали, как работают онколитические вирусы.
По словам иммунолога Грега Делгоффа из Питтсбургского университета, раньше ученые считали, что "эти вирусы - волшебные пули", которые убивают непосредственно опухолевые клетки. Но в ходе исследований на животных и анализа образцов опухолей пациентов, прошедших клинические испытания, ученые поняли, что сами вирусы уничтожают относительно небольшое количество опухолевых клеток. Вместо этого онколитические вирусы будоражат иммунную систему, вызывая воспаление и привлекая противораковых защитников, таких как Т-клетки, и помогают разрушить защитные механизмы, ограждающие опухоли. Такая картина помогает объяснить первые неудачи. Участники обычно уже прошли несколько раундов терапии, которая могла подавить их иммунную систему, говорит Макфадден. Поскольку пациенты не могли вызвать иммунный ответ, испытания "были обречены", утверждает он.
Сейчас множество компаний пытаются применить эти наработки и превратить онколитические вирусы в терапию. Более 90 клинических испытаний уже проходят или вот-вот начнутся. Вирус компании CG Oncology - безвредный аденовирус - является одним из претендентов. Компания оснастила его геном, который побуждает инфицированные раковые клетки вырабатывать иммуностимулирующую молекулу, способствующую атаке Т-клеток. В ходе испытания фазы 3 вирус тестировался на пациентах с формой рака мочевого пузыря, не проникающей в мышечную стенку органа. Если такие опухоли растут бесконтрольно, пациентам часто приходится удалять мочевой пузырь, но вирус может отсрочить или предотвратить этот исход. Врачи оценивали состояние участников каждые 3 месяца после начала лечения. У 76 % пациентов опухоли не были обнаружены во время одного или нескольких таких обследований. А у 74 % из этой группы опухоли не возвращались в течение как минимум 6 месяцев.
"Это промежуточный анализ, но то, что мы увидели, - хорошее начало", - отмечает уролог-онколог Марк Тайсон из клиники Майо, у которого в исследовании участвуют несколько пациентов и который представил полученные результаты на конференции Общества урологической онкологии. По словам Тайсона, не имеющего отношения к CG Oncology, исследователи будут наблюдать за пациентами в течение 3 лет, чтобы определить, сохраняются ли достигнутые результаты.
Исследование показывает, что "если все делать правильно, можно добиться хороших клинических результатов", - говорит Макфадден. Компания выбрала тип рака, который легко поддается воздействию. Модифицированный вирус мощно стимулировал иммунную систему. А пациенты, включенные в исследование, не проходили ранее химиотерапию, которая помешала бы их иммунной системе реагировать на лечение.
Другие онколитические вирусы-кандидаты могут вскоре получить свой шанс. Например, нейрохирург Антонио Чиокка из клиники Brigham and Women's Hospital и его коллеги тестируют сконструированный HSV1 против глиобластомы - разновидности глиомы, которая обычно убивает пациентов менее чем за 2 года. В предыдущих попытках использовать этот вирус против глиобластомы ученые удалили ген, необходимый для размножения вируса, в надежде предотвратить воспаление мозга - возможный побочный эффект лечения. Но эта модификация также оставляла вирус "ослабленным", объясняет Чиокка.
Вместо этого он и его коллеги использовали версию вируса с восстановленным геном, но так, чтобы он включался только в клетках глиобластомы. Эта версия оказалась безопасной, как выяснили исследователи в ходе первой фазы испытаний с участием 41 пациента, чьи опухоли вернулись после операции или других видов лечения. Вирус также позволял Т-клеткам проникать в опухоли. Чем больше Т-клеток проникало в опухоль, тем дольше пациенты выживали, сообщили ученые в октябре в журнале Nature.
Другие попытки усовершенствовать вирусы направлены на борьбу со способностью раковых клеток притуплять иммунный ответ. Иммунолог Цзяньхуа Ю из City of Hope и его коллеги создали два вируса, которые уменьшили опухоли у животных и вскоре могут пройти первую фазу испытаний. Один из них доставляет молекулу, которая привлекает иммунные клетки в окрестности опухоли, а другой - антитела, которые прикрепляются к опухолевым клеткам и позволяют макрофагам поглощать их.
Еще одним направлением совершенствования онколитических вирусов является их сопряжение с другими иммунными методами лечения или с химиотерапией и облучением. Очевидными партнерами являются ингибиторы контрольных точек, поскольку они подавляют механизмы опухолей, блокирующие Т-клетки. В ходе исследования фазы 1, о котором было сообщено в июне, онколог Энн Силк из Института рака Дана-Фарбер и ее коллеги вводили пациентам с меланомой ингибитор контрольных точек пембролизумаб и коксакивирус, который обычно вызывает легкие респираторные симптомы у детей. Опухоли уменьшились примерно у 47 % пациентов, по сравнению с 42 % пациентов в отдельном исследовании с применением только пембролизумаба. Компания Oncolytics Biotech провела две успешные фазы 2 испытаний реовируса, атакующего опухоли, в сочетании с различными видами химиотерапии и ингибиторами контрольных точек у пациентов с раком молочной железы и раком поджелудочной железы. Компания надеется начать испытания III фазы для обоих типов рака уже в 2024 году.
Вирус CG Oncology также хорошо сочетается с пембролизумабом, как показало исследование фазы 2 в 2022 году. Через год после лечения опухоли не вернулись у 68 % пациентов с раком мочевого пузыря. По словам уролога-онколога Роджера Ли из Онкологического центра Моффитта, возглавлявшего это исследование и принимавшего участие в другом исследовании CG Oncology, в этой группе только пембролизумаб обычно устраняет опухоли лишь у 20 % пациентов.
Многочисленные неудачи клинических испытаний расстроили исследователей, но в то же время принесли свои плоды, убедив ученых и регулирующие органы в том, что онколитические вирусы безопасны, считает Ю. Теперь он и другие исследователи стремятся доказать, что они также эффективны. "Они могут оказать серьезное влияние на онкотерапию", - утверждает Макфадден.
