Новости

Увеличение количества слизеразлагающих бактерий в кишечнике мыши истончает слой слизи в толстой кишке и может ослабить защиту от инфекций кровотока.    Одним из наиболее распространенных последствий цитотоксического лечения рака, такого как химиотерапия и облучение, является нейтропения. В некоторых тяжелых случаях нейтропении у пациентов развивается лихорадка. Исследование, опубликованное в журнале Science Translational Medicine, связывает эту лихорадку с бактериями, разлагающими слизь в кишечнике, в частности, с комменсалом Akkermansia muciniphila. Авторы исследования показали, что эти бактерии истончают слой слизи у мышей, потенциально подвергая хозяев риску последующих бактериальных инфекций, что указывает на возможные способы борьбы с лихорадкой, вызванной противораковой терапией, у людей.    Предыдущие работы уже предполагали, что инфекции, возникающие в кишечнике, могут быть основным источником бактериальных инфекций кровотока, и ученые наблюдали ассоциации между изменениями в микробиоте кишечника и нейтропенической лихорадкой. Чтобы глубже изучить эту связь, группа под руководством ученых из Онкологического центра MD Anderson Техасского университета проанализировала образцы кала 119 пациентов, которым была проведена трансплантация стволовых клеток - процедура, которой предшествуют лучевая и химиотерапия. Они обнаружили, что многие из тех, у кого развилась лихорадка в первые дни нейтропении, имели повышенную относительную численность представителей родов A. muciniphila и Bacteroides в микробиоме кишечника, которые, как известно, разрушают муцин, ключевой компонент слизистого слоя.    Затем исследователи изучили, изменяет ли лучевая терапия или химиотерапия состав микробиома мышей. Зная, что после лечения рака обычно наблюдается потеря аппетита, команда решила провести третью экспериментальную часть исследования, когда обнаружила, что группа мышей, прошедших радиотерапию, стала потреблять меньше пищи. В этой третьей группе они исследовали микробиомы здоровых мышей, которые не подвергались цитотоксическому лечению рака, но сидели на диете с ограничением калорий. Во всех трех экспериментальных группах наблюдалась схожая картина: уровень Akkermansia и, в меньшей степени, Bacteroides повышался через шесть дней после лучевой или химиотерапии или через неделю после соблюдения ограничительной диеты по сравнению с контрольными мышами. Эти изменения состава микробиома сопровождались значительно более тонким слоем слизи в толстой кишке, выявленным при гистологическом анализе.    Слой слизи работает как кишечный барьер, и если он истончается, бактериям легче попасть в кровоток и вызвать инфекцию, объясняет соавтор исследования  Дженнифер Кармуш. Возможно, именно поэтому у некоторых пациентов развивается лихорадка, предполагают авторы исследования. Кармуш и ее коллеги были особенно заинтересованы в том, чтобы выяснить, смогут ли они предотвратить рост численности Akkermansia и блокировать последующее истончение слоя слизи толстой кишки. Для этого мышам давали один из двух препаратов. Одни получали антибиотик азитромицин, который действует на Akkermansia, а другим давали пропионат, метаболит, концентрация которого, как установили исследователи, уменьшается в просвете толстой кишки мышей, ограниченных в калориях. Кроме того, в эксперименте in vitro ученые наблюдали, что пропионат не позволяет Akkermansia потреблять муцин.    Оба препарата помогли сохранить слой слизи в толстой кишке облученных мышей. Хотя в настоящее время FDA не рекомендует назначать азитромицин раковым больным, пропионат может дать некоторую надежду, считает Кармуш. Потенциальное клиническое применение этого метаболита в настоящее время ограничено из-за плохой всасываемости, поэтому она и ее коллеги пытаются разработать способы "его более прямой доставки в толстую кишку".    Несмотря на повышенное относительное содержание Akkermansia в микробиомах кишечника более чем половины пациентов, у которых развилась нейтропеническая лихорадка, исследование показывает, что уровень Akkermansia сам по себе не может предсказать, будет ли у пациента с нейтропенией развиваться лихорадка, поскольку у некоторых раковых больных с лихорадкой количество Akkermansia было низким, а у некоторых без лихорадки - высоким. Возможно, что влияние этих бактерий на разжижение слизи "зависит от штамма", - говорит Кармуш, - то есть между штаммами A. muciniphila могут быть функциональные различия.    Но могут быть и другие объяснения. Ами Бхатт, исследователь микробиома из Стэнфордского университета, отмечает, что исследование показывает "очень интересную ассоциацию", но оно не демонстрирует, "что Akkermansia необходима или достаточна" для разжижения слизи, и могут существовать другие муцин-деградирующие "организмы, которые могут заполнить эту нишу". Тем не менее, добавляет Бхатт, подобные исследования добавляют доказательства того, как микробиом кишечника может влиять на "вероятность того, что потенциальные патобионты попадут в кровоток и вызовут инфекции".

Исследователи обнаружили, как последовательности ДНК должны мутировать, чтобы освободить свою РНК для создания белков.    Биологи давно знают, что новые гены, кодирующие белки, могут возникать в результате дублирования и модификации уже существующих. Но некоторые гены также могут возникать из участков генома, которые когда-то кодировали бесцельные нити РНК. Однако как новые белковые гены появляются таким образом, до сих пор оставалось загадкой.    Недавно проведенное исследование позволило выявить мутации, которые превращают бесполезные на первый взгляд участки ДНК в потенциальные гены, наделяя их кодирующую РНК способностью покидать клеточное ядро - критический шаг на пути к образованию белка. Авторы недавнего исследования выделяют 74 белковых гена человека, которые, по-видимому, возникли таким образом de novo - более половины из них появились после того, как человеческая линия отделилась от шимпанзе. Некоторые из этих новых генов, возможно, сыграли свою роль в эволюции нашего относительно большого и сложного мозга. Один из них, добавленный мышам, заставил мозг грызунов вырасти больше и стать более похожим на человеческий, сообщили авторы в журнале Nature Ecology & Evolution.    "Эта работа - большой прогресс", - считает Анне-Руксандра Карвунис, эволюционный биолог из Питтсбургского университета, которая не принимала участия в исследовании. Она "предполагает, что рождение генов de novo могло сыграть определенную роль в эволюции человеческого мозга". Хотя некоторые гены кодируют РНК, имеющую структурное или регуляторное назначение, те гены, которые кодируют белки, вместо этого создают промежуточную РНК. Созданные в ядре, как и другие РНК, эти мессенджерные РНК (мРНК) выходят в цитоплазму и направляются к рибосомами, чтобы сообщить им, как строить генные белки.    Десять лет назад Чуань-Юнь Ли, эволюционный биолог из Пекинского университета, и его коллеги обнаружили, что некоторые белковые гены человека имеют поразительное сходство с последовательностями ДНК макак-резусов, которые транскрибируются в длинные некодирующие РНК (lncRNA), не производящие белки и не имеющие никакой другой видимой цели. Ли не мог понять, что потребовалось для того, чтобы эти участки обезьяньей ДНК стали настоящими генами, кодирующими белки у людей.    Разгадка появилась, когда аспирант Ли, Ни Ан, обнаружил, что многие lncRNA с трудом покидают ядро. Исследователи использовали сложную компьютерную программу для выявления различий между белок-кодирующими генами, чья мРНК вышла из ядра, и последовательностями ДНК, которые произвели РНК, не вышедшие из ядра. Программа нацелилась на участки ДНК, известные как U1-элементы, которые при транскрипции в РНК делают нить слишком вязкой для беспрепятственного выхода. В генах, кодирующих белки, эти элементы имеют мутации, которые делают РНК менее адгезивной. Таким образом, чтобы lncRNA смогла покинуть ядро и передать свои инструкции рибосоме, родительская ДНК должна приобрести эти ключевые мутации U1 или каким-то образом сделать так, чтобы транскрибируемый участок был полностью вырезан из нити РНК. "Это вполне логично, потому что для перевода РНК сначала нужно попасть в цитоплазму [где находятся рибосомы], - пояснила Карвунис.    Сотрудники Ли изучили геномы человека и шимпанзе в поисках de novo белок-кодирующих генов, которые имели аналоги lncRNA у макак-резусов, а также критических мутаций U1-элемента, необходимых для выхода из ядра. В итоге они нашли 45 исключительно человеческих генов и 29 генов, общих для человека и шимпанзе, которые подходили для этой цели. Затем исследователи остановились на девяти из этих белковых генов, активных в человеческом мозге, чтобы узнать, что делает каждый из них. Сотрудник Ли Баоян Ху, нейробиолог из Института зоологии Китайской академии наук, вырастил образцы тканей человеческого мозга, называемые кортикальными органоидами, с каждым из этих генов и без них и определил два, которые заставляли органоиды расти немного больше, чем обычно    Когда Ху ввел один из этих генов мышам, их мозг также вырос больше нормы и развил большую кору - морщинистый внешний слой мозга млекопитающих, который у людей отвечает за высокоуровневые функции, такие как мышление и язык. Второй ген вызвал аналогичные изменения у мышей, а также привел к тому, что мозг животных приобрел более похожие на человеческие гребни и бороздки. Эти мыши показали лучшие результаты в тестах на когнитивные функции и память, чем мыши, лишенные этого гена, сообщила группа исследователей в журнале Advanced Science.    В целом, полученные результаты свидетельствуют о том, что эти гены de novo человека "могут играть определенную роль в развитии мозга и быть движущей силой познания в ходе эволюции человека", - говорит Карвунис. Она называет новое исследование  "прорывом в понимании молекулярных эволюционных процессов, порождающих [новые] гены".     Чтобы показать, насколько широко распространены эти процессы, ученые доказали, что большинство узнаваемых генов de novo в рисе когда-то были lncRNAs, и что lncRNAs также помогли сформировать новые гены в бамбуке. Тем не менее, они осторожны в интерпретации роли генов de novo в эволюции мозга. Органоиды - гораздо более простые структуры, чем сам мозг, отмечает она, а мозг человека и мыши развивался по совершенно разным путям.    Карвунис, добавляет, что она хотела бы, чтобы авторы изучили большую выборку мышей, чтобы убедиться, что различия в размере мозга, вызванные добавлением генов, не могут быть объяснены естественными вариациями. По ее словам эта работа позволяет предположить, что гены de novo могут возникать благодаря тонким изменениям в последовательности ДНК, но еще многое предстоит узнать о том, как сбежавшие lncRNA в конечном итоге становятся настоящими генами. "Существует множество препятствий для рождения генов", - говорит она. "Я надеюсь, что эта работа послужит стимулом для дальнейших исследований, направленных на понимание того, что это за барьеры и как появляющиеся гены могут их преодолеть".