Новости

Ученые из Оксфордского университета нашли новую потенциальную комбинацию для борьбы с резистентностью к противомикробным препаратам (AMR), направленную на два ключевых бактериальных фермента, участвующих в формировании резистентности.     Исследование "Тройная комбинация меропенема, авибактама и ингибитора металло-β-лактамаз оптимизирует антибактериальное воздействие против различных производителей β-лактамаз" было опубликовано в журнале Engineering.    Меропенем - важнейший антибиотик, используемый для лечения серьезных инфекций с множественной лекарственной резистентностью, однако этот препарат последнего резерва становится все менее эффективным в лечении инфекций из-за антимикробной резистентности (AMR). Одной из эффективных стратегий восстановления активности антибиотика является использование комбинированной терапии для борьбы с механизмами бактериальной резистентности. Комбинированная антибиотикотерапия включает в себя антибиотик и ингибитор. Ингибитор не позволяет бактериальным ферментам, таким как металло-β-лактамазы (MBL) и серин-β-лактамазы (SBL), разрушить антибиотик до того, как он окажет желаемое действие на возбудителя инфекции.    На сегодняшний день исследования в основном направлены на разработку ингибиторов SBL, которые широко используются в клиниках, но ученые также разрабатывают новые ингибиторы MBL для использования в комбинированной терапии. В новом исследовании изучалась комбинация трех препаратов: β-лактамного антибиотика меропенема, недавно разработанного ингибитора MBL под названием индол-2-карбоксилат 58 (InC58) и ингибитора SBL авибактама (AVI).    "Это исследование опирается на нашу предыдущую работу по разработке ингибиторов металло-β-лактамаз широкого спектра действия. В данном случае мы эффективно боролись с несколькими механизмами резистентности одновременно, и это отличный пример того, как команды химиков и микробиологов могут сотрудничать для разработки новых потенциальных методов лечения. Эта комбинированная терапия очень хорошо работала in vitro, и следующая задача - показать, что она работает в моделях инфекций и, в конечном счете, в условиях стационара", - рассказал Алистер Фарли, научный руководитель и соавтор исследования.    В больничных условиях сложно определить, вырабатывает ли штамм бактерии, вызывающий инфекцию, SBL или MBL, или же он обладает обоими механизмами резистентности. Это первая работа в которой изучалась комбинация карбапенемного антибиотика с двумя ингибиторами, направленными на SBL и MBL по отдельности. Исследователи проверяли эффективность комбинации всех трех препаратов по сравнению с комбинацией меропенема с InC58 или AVI на 51 штамме бактерий, резистентных к меропенему.    Авторы сравнили минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) различных комбинаций препаратов. MIC50 определяется как значение MИК, которое подавляет рост по крайней мере 50% бактериальных колоний. Исследование показало, что тройная комбинация препаратов более эффективно останавливает рост бактерий в лабораторных условиях, чем любая из двух комбинаций препаратов. Комбинация меропенема с InC58 и AVI в концентрации 4 мг/л снизила MIC50 против всех протестированных бактериальных изолятов до 0,5 мг/л. Это в 64 раза ниже, чем MIC50 меропенема в комбинации с AVI (32 мг/л) и в четыре раза ниже, чем MIC50 меропенема в комбинации с InC58 (2 мг/л). Это свидетельствует о широком спектре антибактериальной активности против различных штаммов MBL- и SBL-продуцирующих бактерий.    Был также проведен генетический анализ мутантов бактерий, которые продемонстрировали резистентность к действию новой комбинации InC58 и меропенема. Резистентность коррелировала с мутациями в двух генах, связанных с изменениями поринов (каналов на внешней мембране бактерий) и проницаемостью в отношении молекул меди. Эта информация помогает ученым понять, как в будущем может развиваться резистентность к новым комбинациям лекарств, включающим ингибиторы MBL, такие как InC58.    Таким образом, тройная комбинация MEM с InC58 (новым ингибитором MBL) и AVI (ингибитором SBL) продемонстрировала гораздо более широкий спектр антимикробной активности против различных бактерий, продуцирующих β-лактамазы, по сравнению с двойными комбинациями. Эти результаты открывают новую стратегию борьбы с опосредованной β-лактамазами резистентностью к противомикробным препаратам.

Ученые выявили клетки мозга, которые регулируют воспаление, и определили, как они отслеживают иммунный ответ.    Уже давно известно, что мозг играет определенную роль в работе иммунной системы, но как он это делает - оставалось загадкой. Недавно исследователи обнаружили в стволе мозга клетки, которые воспринимают сигналы иммунитета с периферии тела и выступают в роли главных регуляторов воспалительной реакции организма. Результаты исследования, опубликованные 1 мая в журнале Nature, свидетельствуют о том, что мозг поддерживает тонкий баланс между молекулярными сигналами, способствующими развитию воспаления, и теми, которые его гасят, что может привести к созданию методов лечения аутоиммунных заболеваний и других состояний, вызванных чрезмерным иммунным ответом.    По словам Руслана Меджитова, иммунолога из Йельского университета, это открытие неожиданное и в то же время вполне логичное. Ученым известно, что ствол мозга выполняет множество функций, например, контролирует основные процессы, такие как дыхание. Однако, добавляет он, это исследование "показывает, что существует целый пласт биологии, о котором мы даже не догадывались".    Почувствовав незваного гостя, иммунная система выбрасывает поток иммунных клеток и соединений, способствующих воспалению. Эта воспалительная реакция должна контролироваться с особой точностью: если она слишком слабая, организм подвергается большему риску заражения; если слишком сильная, она может повредить собственные ткани и органы. Предыдущие работы показали, что блуждающий нерв - большая сеть нервных волокон, связывающая тело с мозгом, - влияет на иммунные реакции. Однако конкретные нейроны мозга, которые активируются под воздействием иммунных стимулов, оставались неустановленными, поясняет Хао Цзинь, нейроиммунолог из Национального института аллергии и инфекционных заболеваний США, который руководил работой.    Чтобы выяснить, как мозг контролирует иммунный ответ организма, Цзинь и его коллеги следили за активностью клеток мозга после введения в брюшную полость мышей бактериальных составов, вызывающих воспаление. Исследователи выявили нейроны в стволе мозга, которые включались в ответ на иммунные триггеры. Активация этих нейронов снижала уровень воспалительных молекул в крови мышей. Выключение нейронов привело к неконтролируемому иммунному ответу, при этом количество воспалительных молекул увеличилось на 300% по сравнению с уровнем, наблюдавшимся у мышей с функциональными нейронами ствола мозга. Эти нервные клетки действуют как "реостат в мозге, который обеспечивает поддержание воспалительной реакции на должном уровне", - говорит Цзинь.    Дальнейшие эксперименты выявили две отдельные группы нейронов: одна реагирует на провоспалительные иммунные молекулы, а другая - на противовоспалительные. Эти нейроны передают свои сигналы в мозг, позволяя ему отслеживать иммунный ответ по мере его развития. У мышей с чрезмерным иммунным ответом, искусственная активация вагусных нейронов, передающих противовоспалительные сигналы, уменьшала воспаление.    По словам Цзиня, поиск способов управления этой недавно обнаруженной сетью "тело-мозг" позволит устранить нарушения иммунного ответа при различных заболеваниях, таких как аутоиммунные болезни и даже длительный COVID - изнурительный синдром, который может сохраняться в течение многих лет после инфицирования SARS-CoV-2. Есть данные о том, что терапия, направленная на блуждающий нерв, помогает лечить такие заболевания, как рассеянный склероз и ревматоидный артрит, что позволяет предположить, что воздействие на конкретные блуждающие нейроны, которые передают иммунные сигналы, может сработать и у людей, считает Цзинь. Но, предупреждает он, "предстоит проделать огромную работу, чтобы перейти от одного к другому".    Помимо нейронной сети, выявленной в ходе исследования, могут существовать и другие пути, по которым организм передает иммунные сигналы в мозг, отмечает Стивен Либерлес, нейробиолог из Гарвардской медицинской школы. Более того, точные механизмы, с помощью которых мозг посылает сигналы обратно иммунной системе, чтобы регулировать воспаление, остаются невыясненными. "Мы только нащупали основу", - говорит он. "Нам предстоит понять свод правил взаимодействия мозга и иммунной системы".