Новости

Респираторные заболевания, такие как обструктивное апноэ сна (ОАС), астма и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), продолжают вносить свой вклад в глобальную заболеваемость и смертность во всем мире.    В статье, недавно опубликованной в журнале MDPI Microorganisms, исследователи рассматривают роль микробиома кишечника в этих респираторных заболеваниях и то, как модуляция этих видов бактерий в организме может обеспечить терапевтические преимущества для смягчения этих состояний.    Предыдущие исследования показали, что такие респираторные заболевания, как ОАС, астма и ХОБЛ, вероятно, возникают из-за сложных взаимодействий между генетическими и экологическими факторами. Эти же факторы часто влияют на состав микробиома кишечника, поэтому важно понять, как микробиом кишечника способствует развитию хронических респираторных заболеваний.    Хотя кишечник и легкие анатомически различны, они имеют микробиоту, которая может способствовать их коммуникации. Многочисленные факторы способствуют изменению микробиома кишечника и аналогичным образом оказывают негативное влияние на развитие заболеваний легких. Например, некоторые диетические вмешательства могут влиять на микробиом дыхательных путей и, как следствие, на иммунитет в этой системе органов. Бессонница, связанная с ОАС, также может влиять на микробиом кишечника, повышая аппетит.    Табакокурение, наиболее распространенный фактор риска ХОБЛ, также может изменять микробиом кишечника. Например, у активных курильщиков более многочисленны Bacteroidetes, а Firmicutes менее распространены. Воздействие загрязнения воздуха, в основном мелкодисперсных твердых частиц, оксида азота, оксида серы, озона и тяжелых металлов, может ухудшить течение ХОБЛ и способствовать ее развитию. Подобным образом воздействие некоторых химических веществ окружающей среды может негативно влиять на микробиом кишечника, что в конечном итоге приводит к дисбактериозу. Например, воздействие оксида азота было связано с уменьшением количества Clostridium leptum и Faecalibacterium prausnitzii, а также с увеличением количества Escherichia coli, Enterococcus faecalis и Proteus mirabilis. Было показано, что такие препараты, как глюкокортикоиды и антибиотики, обычно используемые для лечения респираторных заболеваний, также провоцируют дисбактериоз.    Микробиом кишечника может поддерживать иммунные реакции, напрямую взаимодействуя с иммунными клетками. И наоборот, системная циркуляция специфических бактериальных метаболитов, таких как липополисахариды (LPS) и короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), может привести к воспалению, усугубляя существующие воспалительные заболевания дыхательных путей.    Астма, которой страдают более 300 миллионов человек во всем мире, характеризуется широким спектром симптомов, обусловленных в первую очередь хроническим гипервоспалением дыхательных путей. Предыдущие исследования, основанные на гигиенической гипотезе, которая гласит, что снижение уровня инфекций в развитых странах мира сопровождалось ростом аллергических и аутоиммунных заболеваний, указывают на причастность микробиома кишечника к развитию атопической астмы.    В одном исследовании ученые обнаружили, что у новорожденных с атопией и хрипами в течение первых 100 дней жизни снижен уровень Faecalibacterium, Veillonella, Lachnospira и Rothia, а также снижен уровень КЦЖК. Другое исследование, проведенное на годовалых детях, показало, что обилие Veillonella прямо коррелирует с развитием астмы в возрасте пяти лет; однако это было верно только для детей, рожденных от матерей-астматиков. В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что изменения в микробиоме кишечника в течение первого года жизни могут напрямую влиять на риск развития астмы у ребенка.    Хотя дисбиоз кишечника может способствовать развитию астмы, значительные различия в составе микробиома и проявлениях астмы ограничивают возможность сделать однозначные выводы о связи между этими двумя состояниями. Тем не менее, будущие исследования с применением стандартизированного анализа микробиома могут лучше понять роль кишечных бактерий в развитии астмы. Механизм развития дисбиоза кишечника, приводящего к развитию воспаления 2-го типа при астме. Снижение уровня короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) вызывает переключение классов иммуноглобулинов (Ig) с повышением уровня фекального IgE, действующего на дендритные клетки. Переключение на производство IgE также стимулируется высоким уровнем интерлейкинов (IL) 4 и IL 13, вырабатываемых инвариантными естественными клетками-киллерами (iNK) под воздействием дисбиоза. Дисбиоз влияет на хоминг тучных клеток в кишечнике посредством экспрессии CXCR2. Меньшее количество тучных клеток в кишечнике и повышенный уровень в крови стимулируют воспалительное состояние, наблюдаемое при астме.    ХОБЛ - это хроническое и прогрессирующее заболевание дыхательных путей, которое обычно поражает дыхательные пути, паренхиму легких и сосудистую систему. Некоторые факторы, непосредственно связанные с развитием ХОБЛ, включая воздействие вредных химических веществ и курение в анамнезе, могут непосредственно влиять на состав микробиома кишечника у этих пациентов.    По-прежнему не хватает крупномасштабных исследований, изучающих связь между ХОБЛ и микробиомом кишечника, что ограничивает возможности исследователей понять, как дисбиоз кишечника может влиять на прогрессирование ХОБЛ. Тем не менее, одно исследование, включавшее 28 пациентов с ХОБЛ, выявило повышенное содержание Streptococcus, Rothia, Intestinibacter и Romboutsia у пациентов с ХОБЛ и пониженный уровень Bacteroides, Lachnospira и Roseburia по сравнению с контролем. Количество стрептококков и Lachnospiraceae у этих пациентов с ХОБЛ было обратно пропорционально функции легких. В другом исследовании повышенное количество Acinetobacter и Stenotrophomonas было связано со снижением функции легких у пациентов с ХОБЛ.    ОАС - это распространенное расстройство, характеризующееся постоянным коллапсом верхних дыхательных путей во время сна, что приводит к изменению режима сна и частым периодам гипоксемии. Негативные последствия ОАС повышают риск развития у пациента различных сердечно-сосудистых, метаболических и неврологических заболеваний.    На сегодняшний день изучению взаимосвязи между ОАС и микробиомом кишечника посвящено ограниченное количество исследований. В одном исследовании, проведенном на двухлетних детях, соотношение Firmicutes/Bacteroides было выше, а микробное разнообразие было ниже у храпящих детей по сравнению с нехрапящими. Аналогичным образом, низкое микробное разнообразие наблюдалось в когорте детей в возрасте от двух до 12 лет с ОАС, в дополнение к более высокому обилию Proteobacteria у этих пациентов.    В ряде исследований изучалось, как пробиотики, пребиотики, различные диеты и трансплантация фекальной микробиоты (FMT), модулирующие микробиоту кишечника, могут быть использованы для улучшения течения некоторых респираторных заболеваний.    В нескольких исследованиях на мышах оценивалось, как включение определенных диетических компонентов может повлиять на иммунные реакции в легких. Например, диета с высоким содержанием клетчатки, повышающая уровень циркулирующих КЦЖК, защищала мышей от аллергических заболеваний дыхательных путей, а инокуляция Lactobacillus johnsonii в кишечник мышей снижала их Th2-ответ в легких. Кроме того, добавки с Bifidobacterium lactis BB-12, докозагексоновой кислотой, а также витаминами С и Е эффективно снижали воспаление легких у мышей, ранее подвергавшихся загрязнению воздуха. Прием пробиотиков Lactobacillus rhamnosus и Bifidobacterium breve у мышей также уменьшил воспаление дыхательных путей и повреждение альвеол.    Эффекты различных пероральных добавок также были оценены в многочисленных испытаниях на людях. Например, добавка Bifidobacterium longum BB536 у детей в возрасте от двух до шести лет эффективно сокращала продолжительность распространенных инфекций верхних дыхательных путей в этой популяции. Аналогичным образом, добавка Lactobacillus plantarum DR7 в течение 12 недель значительно снижала назальные симптомы, частоту ОРВИ, а также плазменные уровни различных провоспалительных маркеров, включая интерферон-γ (IFN-γ) и фактор некроза опухоли-α (TNF-α).    Исследователи также предложили FMT в качестве нового подхода к восстановлению микрофлоры кишечника у пациентов с некоторыми респираторными заболеваниями. В экспериментальных исследованиях у мышей, подвергшихся FMT и впоследствии получавших диету с высоким содержанием клетчатки, наблюдалось увеличение количества Bacteroidaceae и Lachnospiraceae, что сопровождалось снижением вероятности возникновения у мышей тяжелых симптомов, связанных с ХОБЛ.    В другом исследовании, оценивающем влияние FMT на LPS-индуцированное повреждение легких, наблюдалось снижение уровня TLR4/NK-kB сигнализации, а также уменьшение воспаления и окислительного стресса в легких животных с острым повреждением легких. Аналогичные результаты наблюдались и в другом исследовании, где FMT улучшила реакцию безмикробных мышей после бактериальной инфекции. Несмотря на эти наблюдения, необходимо провести дополнительную работу, чтобы определить безопасность FMT и преимущества, связанные с этим методом лечения респираторных заболеваний.

Симптомы внебольничной пневмонии (ВНП) включают лихорадку, озноб, миалгию, повышение уровня лейкоцитов, гипоксию, кашель, хрипы, выделение мокроты и визуализацию легких с выявлением инфильтратов, помутнений или уплотнений.    Однако эти симптомы неспецифичны: пневмонит (пульмонит), острая декомпенсированная сердечная недостаточность, эмболия легочной артерии и бронхит могут проявляться одинаково. Это несоответствие заставляет задуматься о том, сколько из десятков тысяч госпитализаций действительно вызваны пневмонией.    Существуют данные, свидетельствующие о том, что на практике ВНП может быть гипердиагносцирована. Одно проспективное когортное исследование показало, что только 37% из 1464 пациентов в отделении интенсивной терапии, получавших антибиотики при пневмонии, соответствовали полным диагностическим критериям. Можно предположить, что некоторые из этих пациентов получали антибиотики излишне.    Много говорилось о негативном влиянии ненужного воздействия антибиотиков на пребывание в стационаре, расходы на здравоохранение, рост резистентности к противомикробным препаратам и инфекцию Clostridioides difficile. Хотя руководства рекомендуют адекватную продолжительность лечения в 5 и 7 дней для ВНП и внутрибольничной пневмонии, соответственно, пациенты часто получают длительные курсы терапии.     Одно исследование показало, что почти 70% пациентов получали антибиотики сверх рекомендованной руководствами продолжительности. Пациенты, получавшие продленные курсы, не продемонстрировали значительных преимуществ в отношении 30-дневной летальности, повторных госпитализаций или визитов в медицинское учреждение, однако у них на 5% повышался риск связанных с антибиотиками неблагоприятных событий с каждым дополнительным днем терапии.    Для борьбы с этим исследователи изучают преимущества 3-дневных курсов лечения для клинически стабильных пациентов, при этом одно рандомизированное контрольное исследование показало, что более короткий режим не уступает стандартной продолжительности лечения. Учитывая, что пневмония может быть гипердиагносцирована и пациенты часто получают чрезмерное количество антибиотиков, растет интерес к изучению потенциальных предикторов для выявления пациентов с ВНП, которые могут быть хорошими кандидатами для раннего прекращения приема антибиотиков. Потенциальная роль сатурации кислородом    Одним из таких показателей может быть сатурация кислородом. Гипоксия (насыщение кислородом менее 95%) возникает при пневмонии в результате вторжения патогенных микроорганизмов в легочные альвеолы, в результате чего воспалительная реакция вызывает альвеолярно-капиллярную утечку и заполнение пространства. Было отмечено, что гипоксия является независимым предиктором пневмонии, подтвержденной рентгенографически, наряду с лихорадкой, хрипами и тахикардией. И наоборот, на практике госпитализированных пациентов могут лечить от ВНП, даже если сатурация кислородом у них нормальная (95% или выше).    Одно ретроспективное когортное исследование амбулаторных пациентов с ВНП опровергает эту практику, обнаружив, что сатурация кислорода более 92% не была значительно связана ни со смертностью, ни с госпитализацией через 30 дней. Помимо предположения о возможности альтернативного диагноза, сохраненная сатурация кислорода при истинной пневмонии может указывать на легкие случаи с минимальной бактериальной инвазией альвеолярных пространств. Эти данные заставляют задуматься о том, может ли сатурация кислорода 95% и выше быть надежным маркером для раннего прекращения терапии.    Недавно Klompas et al.  попытались ответить на эту гипотезу в ретроспективном анализе, опубликованном в журнале Clinical Infectious Diseases в июне 2022 года. Они изучили взрослых пациентов, лечившихся антибиотиками от пневмонии в четырех больницах Массачусетса в период с мая 2017 года по февраль 2021 года. Для включения в исследование среднее насыщение кислородом должно было составлять 95% или более в комнатных условиях в течение первых 2 дней терапии. Пациенты исключались, если у них были положительные культуры крови, отсутствовали данные жизненно важных показателей в первые дни приема антибиотиков или при выписке были диагностированы такие потенциально неблагоприятные состояния, как эмпиема, муковисцидоз или бронхоэктазы. Результаты тех, кто получал антибиотики в течение 1-2 дней, сравнивались с результатами тех, кто получал стандартное лечение в течение 5-8 дней, включая антибиотики после выписки.    Пациенты были подобраны по принципу пропорциональности с учетом таких переменных, как демографические данные пациента, сопутствующие заболевания, жизненные показатели, лабораторные показатели, исходный уровень лекарственных препаратов, данные культуральных исследований и многого другого. Эта система подбора использовалась для того, чтобы исключить возможность того, что врачи назначают более короткие курсы лечения тем, кто выглядит "более стабильным" или имеет данные, позволяющие предположить не бактериальную этиологию симптомов.    Из 4 478 пациентов, соответствующих критериям исследования, 2 239 (50%) получали лечение от 1 до 2 дней, 2 239 (50%) - от 5 до 8 дней, причем 77% получали антибиотики от пневмонии в первые 2 дня после госпитализации. Результаты исследования приведены ниже. Исследование не выявило существенных различий в: - госпитальной смертности (2,1% против 2,8%; HR = 1,13 [95% ДИ, 0,51-1,09]);- 30-дневной реадмиссии (16% против 15,8%; ОР = 1,01 [95% ДИ, 0,86-1,19]);- 30-дневной смертности (4,6% против 5,1%; ОР = 0,91 [95% ДИ, 0,69-1,19]); или- инфекций C. difficile в течение 90 дней (1,3% против 0,8%; ОР =1,67 [95% ДИ, 0,94-2,99]).    Тем не менее, исследование показало значительные различия в следующих результатах в пользу группы, получавшей терапию от 1 до 2 дней: - среднее количество дней до выписки (6,1 против 6,6; HR = 1,13 [95% ДИ, 1,07-1,19]);- 30 дней без госпитализации (23,1 против 22,7; средняя разница = 0,44 [95% ДИ, 0,09-0,78]); и- дни жизни без антибиотиков (25,9 против 21,5; средняя разница = 4,4 [95% ДИ, 4,08-4,69]).    Авторы пришли к выводу, что нет доказательств вреда от 1-2 до 5-8 дней приема антибиотиков для лечения возможной пневмонии у пациентов, у которых сатурация кислородом при комнатном воздухе составляла 95% и более. Сильными сторонами исследования являются разнообразие изучаемых исходов и система отбора, которая добавляет уверенности в отношении возможной предвзятости врача при выборе продолжительности лечения. Авторы самостоятельно определили несколько ограничений в своем исследовании, в частности, то, что оно было обсервационным и проводилось в небольшом количестве центров в конкретном регионе США, что ограничивает экстраполируемость.    Однако присутствует и другое ограничение. Авторы уточняют, что эти данные применимы к лечению "возможной пневмонии", косвенно признавая, что они не исследовали, действительно ли пациенты соответствовали диагностическим критериям, определенным с помощью визуализации. Хотя верно, что многие пациенты, которых в конечном итоге лечат от пневмонии, не соответствуют диагностическим критериям, отсутствие дифференциации случаев истинной пневмонии от других вносит путаницу в результаты. Сколько из этих пациентов имели истинную пневмонию по сравнению с другой причиной, например, бронхитом или пневмонитом? Возможно, что любые ложные случаи пневмонии могут исказить данные. Кроме того, сколько из этих случаев были бактериальными или вирусными, и повлияло ли это на успешность той или иной продолжительности лечения? Эти вопросы, к сожалению, остались без ответа.    Тем не менее, это исследование представляет интригующую, хотя и неполную концепцию для растущего числа исследований по раннему прекращению приема антибиотиков при пневмонии. В идеале эти результаты послужат платформой для будущих исследователей, которые проведут дальнейшее изучение роли насыщения кислородом в лечении пневмонии. Применяя полученные результаты на практике, клиницисты могут рассматривать сатурацию кислородом как одну из составляющих многих признаков и симптомов, которые способствуют клинической достоверности, для принятия решения о продолжительности приема антибиотиков. Список литературы: Bergin SP, et al. Chest. 2020;doi:10.1016/j.chest.2020.06.034.Dinh A, et al. Lancet. 2021;doi:10.1016/S0140-6736(21)00313-5.File TM Jr, Marrie TJ. Postgrad Med. 2010;doi:10.3810/pgm.2010.03.2130.Klompas M, et al. Clin Infect Dis. 2022;doi:10.1093/cid/ciac616.Majumdar SR, et al. Clin Infect Dis. 2011;doi:10.1093/cid/ciq076.Mandell LA. Postgrad Med. 2015;doi:10.1080/00325481.2015.1074030.Moore M, et al. Eur Respir J. 2017;doi:10.1183/13993003.00434-2017.Vaughn VM, et al. Ann Intern Med. 2019;doi:10.7326/M18-3640.