Новости

Вакцинный вирус (VACV) - это живая вакцина, которая использовалась для искоренения оспы, заболевания, вызываемого родственным ортопоксвирусом, вирусом натуральной оспы, которая была объявлена ВОЗ искорененной в 1980 году.    Во время кампании по искоренению оспы ранние партии вакцины выращивались накожно на боках животных и, следовательно, не были бактериологически стерильными. Вакцинация проводилась путем множественных проколов кожи с помощью раздвоенной иглы, содержащей каплю вакцины, находящуюся между двумя зубцами иглы. Поэтому и вакцина, и метод вакцинации могли занести бактерии в место вакцинации.    После прививки развивалось местное поражение, которое заживало через 2-3 недели и оставляло характерный прививочный рубец. В ходе тщательного исследования результатов вакцинации против оспы в США было описано несколько серьезных кожных или неврологических осложнений после вакцинации, хотя бактериальная инфекция в месте вакцинации не была отмечена. Вакцинация вызвала длительный гуморальный и клеточный ответ, хотя точные иммунологические корреляты защиты остаются неясными. VACV кодирует десятки белков, которые блокируют врожденный иммунный ответ и вызывают местную иммуносупрессию, а манипуляции с этими белками могут влиять на вирулентность и адаптивный иммунитет.   Вторичная бактериальная инфекция иногда является следствием вирусной инфекции; классическими примерами являются бактериальные пневмонии после заражения вирусом гриппа, респираторно-синцитиальным вирусом или вирусом парагриппа. Этим бактериальным инфекциям может способствовать вызванное вирусом повреждение тканей, облегчающее проникновение бактерий в ткани, потеря антимикробных белков или вызванная вирусом иммуносупрессия, способствующая вторжению комменсальных организмов. Бактерии, вызывающие эти вторичные инфекции, часто происходят из микробиоты хозяина. Бактериальная инфекция была описана после заражения несколькими поксвирусами, включая авипоксвирус, вирус коровьей оспы, вирус оспы обезьян и вирус натуральной оспы, хотя это не было отмечено как осложнение после вакцинации против оспы.   Разработка вакцины может быть медленным и дорогостоящим процессом, а понимание того, как оптимально доставить антигены, чтобы вызвать сильный адаптивный иммунитет, остается неполным. В частности, остается неясным понимание того, как врожденный иммунитет приводит к развитию адаптивного иммунитета. Активация дендритных клеток врожденным иммунитетом усиливает презентацию антигенов и тем самым улучшает адаптивный ответ иммунной памяти, но врожденный иммунитет может также вызвать быстрое уничтожение антигенов и тем самым снизить адаптивный иммунитет. Поскольку бактериальные компоненты иногда используются в качестве адъювантов для повышения врожденного иммунитета и эффективности вакцин, изучение роли микробиоты после вакцинации является важным.   В данном исследовании мы продемонстрировали, что внутрикожное заражение мышей вирусом оспы вызывает ~1000-кратное увеличение количества комменсальных кожных бактерий, которые влияют на привлечение воспалительных клеток в инфицированную ткань и увеличивают размер очага вакцинации. Терапия антибиотиками уменьшала размер поражения без изменения титров вируса. Вакцинация VACV вызвала надежную защиту от инфекции с независимым от микробиоты формированием антиген-специфического CD8+ T-клеточного иммунитета. Мы также наблюдали более низкие уровни нейтрализующих антител к VACV у генетически подобранных безмикробных мышей по сравнению с контрольными мышами, свободными от специфических патогенов.    Таким образом, дермальная инфекция VACV усиливает рост бактерий, которые способствуют развитию патологического процесса и усиливают врожденный иммунный ответ. Этот вывод имеет значение для кожной вакцинации живыми вакцинами и может повлиять на их иммуногенность.   Данное исследование показывает, что вакцинация вакциной VACV вызывает значительную местную бактериальную инфекцию, происходящую из микробиоты кожи, которая функционирует как адъювант для усиления врожденного иммунного ответа, приводящего к большему воспалению кожи. Усиление бактериального воздействия вызывает образование более крупных дермальных повреждений либо за счет прямой цитотоксичности, вызванной бактериями, либо за счет иммунопатологии. Как показано, такой защитный иммунитет не требует дополнительных стимулов со стороны микробиоты или других адъювантов. Однако дальнейшая активация врожденной иммунной системы, обеспечиваемая микробиотой кожи, может оказать благоприятное воздействие на иммуногенность других вакцин.

Открытие антибиотиков более 80 лет назад привело к значительному улучшению здоровья людей и животных.     Хотя резистентность к антибиотикам у бактерий окружающей среды является древним явлением, считается, что резистентность у патогенных микроорганизмов человека - это современное явление, обусловленное клиническим применением антибиотиков.    Метициллин-резистентный S. aureus (MRSA) - один из самых распространенных резистентных к антибиотикам бактериальных патогенов, ежегодно вызывающий около 171 000 инвазивных инфекций только в Европе. Впервые MRSA был выявлен в 1960 году вскоре после введения метициллина (целбенина) в качестве средства лечения пенициллинорезистентных клонов S. aureus, но, возможно, он был сформирован в результате клинического применения пенициллина в течение предыдущих 20 лет. Впоследствии резистентность к метициллину появилась у многих клонов S. aureus по всему миру, как в стационарах, так и в сообществах, а также у домашнего скота, такого как свиньи и крупный рогатый скот. Это имеет серьезные последствия для лечения тяжелых инфекций, и ВОЗ считает MRSA серьезной угрозой для здоровья человека.    Резистентность к метициллину у S. aureus опосредуется генами mecA и mecC, которые кодируют ферменты пенициллин-связывающего белка 2a (PBP2a) и PBP2c, соответственно. Гены mecA и mecC обеспечивают резистентность практически ко всем β-лактамным антибиотикам, включая пенициллиназа-лабильные пенициллины (такие как пенициллин G), пенициллиназа-стабильные пенициллины (такие как метициллин) и цефалоспорины (такие как цефокситин).    Исследования ежей в Дании и Швеции показали удивительно высокую распространенность MRSA, несущих mecC (mecC-MRSA), что повышает вероятность того, что эволюция этих бактерий была обусловлена естественным отбором в дикой природе, а не клиническим применением антибиотиков. Исторически сложилось так, что mecC-MRSA были впервые обнаружены у дойных коров, а затем у людей, что позволяет предположить, что использование антибиотиков в животноводстве давало селективное преимущество, а заражение людей было результатом зоонозной передачи. Исследования, проведенные во многих европейских странах, показали, что mecC-MRSA присутствует и у других домашних животных, таких как овцы, козы и лошади, а также у широкого круга диких животных, хотя и с низкой частотой.    Наша гипотеза о том, что эволюция mecC-MRSA была обусловлена естественным отбором, подтверждается исследованиями из северо-западной Европы и Новой Зеландии, которые показали, что ежи часто колонизированы дерматофитом T. erinacei, который производит пенициллиназа-лабильное пенициллиноподобное вещество, недавно идентифицированное как пенициллин G.     Чтобы проверить нашу гипотезу, мы изучили распространение mecC-MRSA и других изолятов S. aureus у ежей в десяти европейских странах и Новой Зеландии. Мы секвенировали 244 изолята S. aureus от ежей и 913 изолятов S. aureus из других источников, чтобы сделать выводы об эволюционной истории, динамике хозяев, географическом распространении и зоонозном потенциале основных клонов mecC-MRSA в Европе. Потенциальные механизмы естественного отбора mecC-MRSA T. erinacei были оценены путем анализа генома T. erinacei на наличие генов биосинтеза β-лактамов и путем скрининга T. erinacei на производство β-лактамов и антибиотическую активность против группы штаммов S. aureus.    В данной работе мы показали, что определенные линии метициллин-резистентного Staphylococcus aureus - известного человеческого патогена - появились у европейских ежей в доантибиотическую эпоху. Впоследствии эти линии распространились в местных популяциях ежей и между ежами и вторичными хозяевами, включая домашний скот и людей. Мы также показали, что дерматофите жей Trichophyton erinacei производит два β-лактамных антибиотика, которые обеспечивают естественную селективную среду, в которой метициллин-резистентные изоляты S. aureus имеют преимущество перед восприимчивыми изолятами.     В совокупности эти результаты позволяют предположить, что резистентность к метициллину возникла в доантибиотическую эпоху как коэволюционная адаптация S. aureus к колонизации зараженных дерматофитами ежей. Эволюция клинически значимых генов резистентности к антибиотикам у диких животных и взаимосвязь природных, сельскохозяйственных и человеческих экосистем показывают, что использование подхода "Единое здоровье" имеет решающее значение для нашего понимания и управления резистентностью к антибиотикам, которая является одной из самых больших угроз для глобального здравоохранения, продовольственной безопасности и развития.