Новости

Одна из самых многообещающих попыток оживить застопорившиеся поиски вакцины против ВИЧ натолкнулась на незначительную, на первый взгляд, проблему, но имеющую серьезные последствия: задержка более масштабных испытаний, необходимых для того, чтобы показать, работает ли эта концепция.    В ходе небольших испытаний на безопасность и иммунитет инновационной вакцины, основанной на серии инъекций мессенджерной РНК (мРНК), у необычно высокого процента реципиентов появились сыпь, ранки или другие раздражения кожи.    "Мы отнеслись к этому очень серьезно", - рассказывает Карл Диффенбах, возглавляющий отдел СПИДа в Национальном институте аллергии и инфекционных заболеваний США (NIAID), который финансировал недавнее испытание вакцины в первой фазе. Исследователи хотят понять причину проблем с кожей и способы их минимизации, прежде чем расширять испытания вакцин, которые производит компания Moderna. "Мы бы продвигались быстрее, если бы не это явление", - отмечает Марк Файнберг, возглавляющий IAVI, некоммерческую организацию, которая является основным спонсором производства вакцины.    Стратегия комплексной вакцины предусматривает инъекции различных мРНК, кодирующих различные части поверхностного белка ВИЧ или всю молекулу в целом, в течение нескольких месяцев. Цель состоит в том, чтобы постепенно направить B-клетки иммунной системы на выработку так называемых широко нейтрализующих антител, или bnAbs, способных остановить множество различных вариантов вируса СПИДа. Люди, живущие с ВИЧ, в редких случаях вырабатывают bnAbs, но ни одна вакцина никогда не делала этого, что стало "святым Граалем" для этой области, комментирует Линда-Гейл Беккер, исследователь вакцин против СПИДа в Южной Африке.    Различные версии этой вакцины против ВИЧ уже прошли три испытания первой фазы, но в них приняли участие менее 200 человек. Реципиенты отвечали впечатляющими титрами антител, которые переходили в bnAbs, что подогревало надежды на эти вакцины. Однако проблемы с кожей - крапивница, зуд и дерматографизм - наблюдались во всех исследованиях в довольно большом количестве, в одном из них пострадали 11 из 60 человек.    Эти вакцины против ВИЧ доставляют относительно большую дозу мРНК, что, по мнению ученых Moderna и других специалистов, может объяснить проблемы с кожей. В оригинальной вакцине COVID-19 использовалась та же доза мРНК, и с ней также были связаны проблемы с кожей, хотя и с гораздо меньшей частотой - от 1 до 3%. (Вакцина COVID-19, разработанная совместно Pfizer и BioNTech, также основана на мРНК, но вводится в дозе на 70% меньшей, тоже вызывает проблемы с кожей, но, по данным одного швейцарского исследования, они возникают в 20 раз реже, чем при использовании препарата Moderna). Однако потенциально более тревожным является тот факт, что проблема связана с кумулятивным эффектом от нескольких уколов мРНК или с генетическим фоном реципиентов, или если за появление ранок и крапивницы ответственна сама последовательность ВИЧ.    Большинство этих кожных проблем быстро разрешились и не были настолько серьезными, чтобы остановить испытания, но исследователи не хотят преуменьшать их значение. "Сейчас, когда вакцины вызывают большие сомнения, очень важно не отбрасывать крапивницу как несущественный побочный эффект", - считает Кимберли Блюменталь, аллерголог из Массачусетской больницы общего профиля, которая также обнаружила связь между вакциной COVID-19 компании Moderna и более частыми случаями крапивницы. Файнберг согласен с тем, что проблема побочных эффектов нуждается в изучении, но также обеспокоен тем, что люди, выступающие против вакцин, могут неверно представить масштабы проблемы. "Подобные результаты не наблюдались с такой же частотой при использовании других мРНК-вакцин против других патогенов", - говорит он.    Если бы проблема в испытаниях на ВИЧ не всплыла, исследователи приблизились бы к проведению или даже к запуску исследования с участием нескольких сотен человек и плацебо-контролем. В случае положительных результатов исследование эффективности в фазе 3 определило бы, безопасен ли препарат, работает ли он и стоит ли его выпускать на рынок. "И вот мы натолкнулись на эту довольно жалкую кочку на дороге", - говорит Беккер.    Несколько исследовательских групп применяют аналогичные стратегии для создания bnAbs. Усилия Moderna выросли из проекта, возглавляемого биофизиком Уильямом Шифом, который разработал ее в Scripps Research, а затем принес стратегию в компанию, где он сейчас занимает должность вице-президента. Она использует тот факт, что B-клетки начинаются как наивные, или герминальные, клетки, а затем во время инфекции претерпевают ряд мутаций, которые, по сути, оттачивают способность вырабатываемых ими антител связываться с определенными частями вирусов и "нейтрализовать" их способность инфицировать клетки. Стратегия вакцины с "герминальным таргетингом" предполагает несколько прививок, чтобы В-клетки прошли через этот процесс созревания, что в итоге приведет к выработке bnAbs против вирусов.    "Мы называем этапы процесса "прайминг", "пастырство" (англ.shepherding) и "шлифовка", - объясняет Деннис Бертон, иммунолог из Scripps, работающий с Шифом. Первоначально группа не использовала мРНК. Ее вакцина содержала небольшой фрагмент белка вирусной поверхности ВИЧ, прикрепленный к наночастице, которая представляла его иммунной системе новым способом, и первые результаты были многообещающими. В статье, опубликованной в журнале Science в 2022 году, Шиф и его коллеги сообщили, что у 97% из 36 человек, получивших вакцину, развились генные мутации антител B-клеток, необходимые для перехода к широкой нейтрализации.    Шиф перешел на мРНК, потому что она обеспечивает гораздо большую гибкость, позволяя исследователям легко настраивать ВИЧ-компонент вакцины. Из-за огромного разнообразия циркулирующих штаммов ВИЧ он считает, что эффективная вакцина, скорее всего, должна будет вызывать выработку до пяти различных bnAbs. Это означает, что вакцина должна быть создана, направлена и отшлифована несколькими линиями В-клеток. Без легко модифицируемой мРНК, говорит Шиф, " удача нереальна".    Теперь NIAID планирует повторить фазу 1 испытаний некоторых из этих вакцин против ВИЧ Moderna/IAVI с меньшей дозой. Беккер, живущий в стране, где ВИЧ-инфицированных больше, чем в любой другой, не теряет надежды на то, что этот подход оправдает себя. "Мы добрались до первой главы захватывающего романа". По ее словам, после десятилетий неудачных попыток разработать вакцину против ВИЧ цель остается актуальной.    "В прошлом году в мире было зарегистрировано 1,3 миллиона случаев заражения ВИЧ. Я считаю, что необходимо срочно найти хорошее решение".

Наступает сезон слизи - время весеннего насморка и кашля.     В то время как большинство людей чувствуют присутствие слизи только во время заболевания, их органы покрыты ею круглый год. И если говорить о микробах, живущих в нашем организме, то слизь невероятно важна. Она обеспечивает пространственную и питательную нишу для процветания различных организмов, а также не позволяет им слишком близко подобраться к тканям хозяина. Слизь также регулирует рост, метаболизм и вирулентность микроорганизмов, в конечном итоге контролируя состав микробных сообществ во всем организме. Поэтому ученые исследуют возможности использования взаимодействия слизи и микроорганизмов для укрепления здоровья человека.    Слизь есть у всех существ на древе жизни - от кораллов до людей. У людей и других млекопитающих слизь покрывает эпителиальные ткани, в том числе во рту, легких, кишечнике и мочеполовом тракте. В этих областях слизь защищает клетки от физического и ферментативного стресса, заживляет раны и избирательно фильтрует частицы, которые могут проникнуть в нижележащие ткани.   Структурно слизь состоит из молекул (гликопротеинов), называемых муцинами, которые выделяются секреторными эпителиальными клетками (например, бокаловидными); она также содержит воду, липиды, ДНК, противомикробные соединения и многое другое. В человеческом организме закодирован 21 белок муцина. Гликаны (длинные молекулы сахара) могут ферментативно присоединяться к белковой основе муцина, создавая характерный для муцинов вид "бутылочной щетки". Добавление гликанов создает поразительное разнообразие в структуре и функциях муцинов, которые варьируют от клеточной сигнализации до иммунных реакций.    Преобладающий тип муцина и схема его гликозилирования, а также скорость секреции и вязкость зависят от места расположения в организме и даже в разных областях одного и того же органа (например, в желудочно-кишечном тракте). Эти различия указывают на то, что слизь приспособлена к окружающей среде и потребностям конкретного участка тела, то есть слизь, покрывающая глазное яблоко, обязательно отличается от слизи, покрывающей кишечник.    Независимо от различий в выработке и составе слизи, характерных для каждого конкретного организма, верно одно: где есть слизь, там есть и микробы. Основная функция слизи - предотвратить прямое взаимодействие микроорганизмов с тканями хозяина, что может привести к воспалению и другим негативным последствиям. Слизь также регулирует состав и функционирование микробных сообществ несколькими способами. Слизь формирует микробную организацию    Во-первых, слизь образует каркас, в котором размещаются и организуются микробные популяции. Место проживания микробов в слизи зависит от их физиологии, взаимодействия друг с другом и свойств самой слизи. Например, толстая кишка (самое насыщенное микробами место в организме) покрыта двумя слоями слизи - внешний слой содержит наибольшее количество кишечных бактерий, в то время как внутренний слой из-за своей высокой плотности и малого размера пор, как правило, лишен микробов. Текстура слизи также имеет значение. Недавнее исследование показало, что бактериям легче двигаться группами в толстом, а не в тонком слое слизи, что, вероятно, влияет на пространственную организацию бактериальных сообществ. Химические свойства слизи (например, гликаны) также определяют пространственные характеристики микроорганизмов, включая образование и распространение биопленок, адгезию и агрегацию бактерий. Микробы питаются слизью    Микробы не только живут в слизи, но и питаются ею. Различные виды бактерий используют слизь в качестве важного источника пищи, а способность расщеплять муцины относительно широко распространена в нескольких бактериальных филах. Бактерии, метаболизирующие гликаны муцина в качестве топлива, высвобождают метаболические соединения и/или высвобождают компоненты слизи, которые поддерживают соседние микробы. Такое перекрестное питание между бактериями помогает формировать состав микробного сообщества, его стабильность и жизнестойкость. Питательные вещества, получаемые из слизи, также способствуют конкуренции между различными микробами. В кишечнике некоторые протисты питаются гликанами муцина. Это приводит к межцарственной конкуренции с комменсальными бактериями, что влияет на кишечный иммунитет, подчеркивая значение взаимодействия микробов и микробов слизистой оболочки для здоровья хозяина. Слизь противостоит патогенам... кроме тех случаев, когда не противостоит    Среди других полезных для здоровья свойств слизи - ее способность препятствовать колонизации и инфицированию патогенами, в том числе путем активного ослабления вирулентности бактерий. Например, у условно-патогенного микроорганизма Pseudomonas aeruginosa слизь снижает уровень генов, участвующих в зондировании кворума, биосинтезе сидерофоров и секреции токсинов, а также растворяет бактериальные биопленки. Микробные сообщества слизистой оболочки дополнительно препятствуют росту патогенов за счет прямого антагонизма, ограничения питательных веществ и т. д. Другими словами, слизь обеспечивает место и топливо для комменсальных бактерий, чтобы они могли противостоять своим проблемным собратьям.    Однако патогенные микроорганизмы не беспомощны, они могут обходить, разрушать и изменять слизь, чтобы выжить и процветать. Например, патоген желудка, Helicobacter pylori, повышает рН желудочного муцина, что снижает его вязкость и позволяет бактерии легче продвигаться через слизь. Некоторые патогены пользуются побочными продуктами слизистой оболочки, выделяемыми комменсальными организмами. Нарушение этих метаболических связей может стать действенным терапевтическим методом, препятствующим колонизации и распространению патогенов. Терапевтическое использование мукозальных микробов    Взаимодействие между микробами и слизью участвует в развитии ключевых процессов и структур организма хозяина, включая метаболизм, иммунные реакции и даже толщину/состав самой слизи! Изменения в слое слизи связаны с различными заболеваниями, включая воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), муковисцидоз, бактериальный вагиноз, рак и другие. Поэтому ученые исследуют, как использовать взаимодействие хозяина и микробов со слизью для контроля и укрепления здоровья человека.    Одна из областей исследований связана с использованием микроорганизмов, обитающих в слизи, в качестве живых биотерапевтических препаратов. Различные исследования показали, что кишечная бактерия Akkermansia municiphila, использующая муцин в качестве основного источника энергии, обладает множеством иммунологических и метаболических преимуществ, особенно в контексте метаболических нарушений (например, ожирения). Например, пилотное исследование на добровольцах с избыточным весом/ожирением и инсулинорезистентностью показало, что прием A. municiphila был безопасным и хорошо переносимым и улучшал некоторые метаболические параметры, такие как чувствительность к инсулину и уровень холестерина в плазме. Однако этот организм может быть и вредным в зависимости от контекста (например, обогащение в некоторых организмах/иммунологических условиях может привести к воспалению), что подчеркивает необходимость лучше понимать, когда и как его следует использовать.    Существует также потенциал для использования небактериальных обитателей слизи, включая бактериофаги. Некоторые фаги могут непосредственно прикрепляться к слизи, что повышает их способность контактировать с бактериями слизистой оболочки и заражать их. Это может принести пользу хозяину, ограничивая количество бактерий, присутствующих в слизи. В частности, адгезия фагов к слизи может обеспечивать профилактическую защиту от патогенов, что указывает на потенциал профилактической фаговой терапии для создания фагоопосредованного барьера для инфекции. Фаги, адгезирующие к слизи, также могут быть идентифицированы и/или сконструированы для избирательного удаления потенциально патогенных видов бактерий с поверхности слизистых оболочек. Хотя взаимодействие слизи и фагов с бактериями в основном изучалось в кишечнике, ученые также исследуют их роль и терапевтическую применимость в других областях тела, например в легких.    Микробы слизистой оболочки также могут быть полезны для изучения самой слизи. Помните, что гликаны слизи служат источником топлива для микробов и модулируют состав сообщества, а также выполняют другие функции. Более того, характер гликозилирования слизи может меняться в контексте таких заболеваний, как ВЗК.    В недавнем исследовании ученые пришли к выводу, что оценка гликанов в кишечнике может помочь выявить биомаркеры заболеваний, терапевтические мишени и обосновать методы лечения заболеваний путем изменения состава микробиоты кишечника. Исходя из этого, они создали транскрипционные репортерные штаммы кишечной бактерии Bacteroides thetaiotaomicron, каждый из которых обнаруживает отдельные гликаны в кишечнике. Ученые обнаружили, что репортеры способны обнаруживать гликаны в крошечных объемах кишечной слизи, выделенной у пациентов с ВЗК, и что эти модели отличаются от слизи, полученной от здоровых людей. Расширив сферу применения репортерной системы на другие микробы кишечника, можно расширить представление о слизистой кишечника и выявить взаимодействия между хозяином и микробами, имеющие решающее значение для здоровья человека.