Новости

Обычно трудно предсказать, насколько хорошо работают лекарства при их комбинировании. Иногда два антибиотика усиливают свой эффект и тормозят рост бактерий более эффективно, чем ожидалось. В других случаях комбинированный эффект слабее. Поскольку существует множество различных способов комбинирования препаратов, например, антибиотиков, важно уметь предсказывать эффект от сочетания этих препаратов. Новое исследование показало, что часто можно предсказать результаты комбинирования определенных антибиотиков, количественно характеризуя, как они действуют по отдельности. Это результат совместного исследования профессора Тобиаса Болленбаха из Кельнского университета с профессором Гаспером Ткачиком из Института науки и техники Австрии. Статья "Mechanisms of drug interactions between translation-inhibiting antibiotics" была опубликована в журнале Nature Communications. Мы хотели узнать, как работают антибиотики, ингибирующие синтез белков в бактериях при их комбинации друг с другом, и предсказать эти эффекты, насколько это возможно, используя математические модели", - объяснил Болленбах. В качестве руководителя исследовательской группы "Биологическая физика и системная биология" Кельнского университета он исследует, как клетки реагируют на комбинации препаратов. Бактериальные рибосомы могут постепенно транслировать ДНК последовательности генов в последовательность аминокислот белков (трансляция). Многие антибиотики нацеливаются на этот процесс и тормозят трансляцию. Различные антибиотики блокируют различные этапы цикла трансляции. Ученые обнаружили, что взаимодействие антибиотиков между собой часто обусловлено "узкими местами" в трансляционном цикле. Например, антибиотики, ингибирующие начало и середину трансляционного цикла, при их сочетании оказывают гораздо более слабый эффект. Для того чтобы прояснить основные механизмы взаимодействия лекарств, ученые создали искусственные "узкие места" трансляции, которые генетически имитируют действие специфических антибиотиков. Если такое "бутылочное горлышко" находится в середине трансляционного цикла, образуется "дорожная пробка" из рибосом, которая рассасывается при введении еще одного узкого места в начале трансляционного цикла. Используя комбинацию теоретических моделей из статистической физики и экспериментов, ученые показали, что этим эффектом объясняется лекарственное взаимодействие антибиотиков, блокирующих эти этапы трансляции. Тобиас Болленбах заключил: "Количественное понимание механизма действия отдельных антибиотиков позволяет нам предсказать эффект от комбинаций антибиотиков без необходимости тестировать все возможные комбинации методом проб и ошибок". Этот вывод важен, так как тот же подход может быть применен и к другим препаратам, позволяя разрабатывать новые, особенно эффективные комбинации препаратов в долгосрочной перспективе".

Каждая B-клетка несет индивидуальный рецептор (BCR), который определяет, какие антигены он может связать, как каждый замок принимает различные ключи. В организме существует много миллионов B-клеток с различными рецепторами. Это огромное разнообразие происходит от перестановки генов, которые кодируют эти рецепторы, поэтому рецепторы слегка отличаются в каждой B-клетке, что приводит к миллиардам возможностей распознавания различных вредных молекул. Кишечные микробы вызывают экспансию популяций В-клеток, но до сих пор было неизвестно, является ли это случайным процессом, или молекулы самих кишечных микробов влияют на результат. В статье, опубликованной в журнале Nature, доктор Хай Ли, доктор Жюльен Лименитакис, профессор Стефани Ганал-Вонарбург и профессор Эндрю Макферсон из отдела биомедицинских исследований Университета Берна и Инзельшпиталь из университетского госпиталя Берна проанализировали миллиарды генов, кодирующих антитела в системе, что позволяет понять ответные реакции на отдельные доброкачественные кишечные микробы. Количество доброкачественных микробов, живущих в нашем кишечнике, примерно равно количеству клеток в нашем организме. В основном эти бактерии остаются в кишечнике, а не проникают в ткани организма. К сожалению, некоторое проникновение неизбежно, так как кишечник имеет только один слой клеток, которые отделяют его внутреннюю поверхность от кровеносных сосудов. Лименитакис использовал специально разработанные компьютерные программы для обработки миллионов генетических последовательностей, которые сравнивают спектр антител В-клеток, в зависимости от того, остаются ли микробы в кишечнике или попадают в кровоток. В обоих случаях спектр антител изменяется. "Интересно, что это довольно предсказуемо в зависимости от того где микроб находится в организме, что указывает на то, что кишечные микробы направляют развитие наших антител до того, как мы получим серьезную инфекцию, и этот процесс, безусловно, не является случайным", - объясняет Ганаль-Вонарбург. Существуют различные виды антител в слизистой кишечника (IgA) и в кровотоке (IgM и IgG). Используя мощный генетический анализ, исследователи показали, что спектр различных антител, вырабатываемых в кишечнике, намного меньше, чем спектр антител, вырабатываемых в других тканях организма. Это означает, что как только микробы попадают в кровоток, иммунная система имеет гораздо больше возможностей для их нейтрализации и уничтожения. На протяжении всей своей жизни млекопитающие сталкиваются с огромным разнообразием различных микробных проблем. Поэтому важно знать, как когда-то спектр антител менялся под воздействием конкретного микроба. Исследователи ответили на этот вопрос, проанализировав, что происходило с одним и тем же микробом в разных местах или с двумя разными микробами, находящимися рядом.Хотя кишечные микробы напрямую не вырабатывают особенно широкий спектр различных антител, они сенсибилизируют центральные иммунные ткани, чтобы вырабатывать антитела, если микроб попадает в кровоток. Когда появляются новые микробы, довольно ограниченная реакция кишечных антител меняется для того, чтобы приспособиться к этому микробу. Это отличается от того, что происходит, когда микробы попадают в кровоток, когда второй набор антител продуцируется без ущерба для первого ответа на исходных микробов (как установка другого замка, позволяющего открыть дверь с помощью различных ключей). Это показывает, что ткани тела имеют способность запоминать целый ряд различных видов микробов и избегать опасности возникновения сепсиса. Это также показывает, что различные стратегии В клеток в различных тканях тела важны для поддержания нашего мирного существования с нашими микробными пассажирами.Ли отметил, что: "Наши данные впервые показывают, что не только состав нашей кишечной микробиоты, но и время и последовательность воздействия на некоторых членов микробиоты, происходящие преимущественно во время первых волн колонизаций в раннем возрасте, имеют воздействие на финальный спектр рецепторов B-клеток и последующий иммунитет к болезнетворным микроорганизмам".