Новости

Препараты, схожие с клеточными мишенями патогена, могут предотвращать инфекцию.    По мере того, как борьба с COVID-19 продолжается, а вирус продолжает мутировать, вакцины и несколько препаратов моноклональных антител теряют свою эффективность. Это придало дополнительную актуальность стратегии профилактики и лечения заболевания, которая теоретически может остановить все варианты SARS-CoV-2.    Новая идея заключается в том, чтобы насытить организм белками, имитирующими рецептор ангиотензин-превращающего фермента 2 (ACE2) - белок клеточной поверхности, который SARS-CoV-2 использует для проникновения в клетки. Эти приманки будут связываться с белком шипа вируса, обезвреживая его. Эти молекулы могут как защитить людей от инфицирования, так и помочь пациентам с COVID-19 вывести вирус из организма.    Одна из таких ложных молекул ACE2 недавно прошла первичные испытания на безопасность на людях и в ближайшее время ожидается начало испытаний других вариантов молекул-приманок. В новом препринте также показано, что введение мышам гена, кодирующего приманку, может обеспечить долговременную защиту и помочь миллионам пациентов с ослабленным иммунитетом, которые не могут дать надежный иммунный ответ на вакцины. Успех в борьбе с COVID-19 может также стимулировать усилия по разработке приманок против других инфекционных заболеваний, от гриппа до лихорадки Эбола.    "Эти [соединения] могут изменить ход событий", - утверждает Эрик Проко, биохимик из Cyrus Biotechnology, биотехнологической компании, работающей над коммерциализацией приманок для борьбы с COVID-19 и цитомегаловирусом человека.    Исследовательские группы в течение многих лет изучали идею создания рецепторов-приманок для ВИЧ и некоторых других вирусов, но по разным причинам не добились значительных успехов в клинической практике. Эта стратегия была изучена во время вспышки тяжелого острого респираторного синдрома (SARS) два десятилетия назад. В 2005 году Йозеф Пеннингер, молекулярный биолог, работавший тогда в Институте молекулярной биологии в Вене, и его коллеги обнаружили, что коронавирус SARS, родственник SARS-CoV-2, связывается с ACE2 у мышей. Этот рецепторный белок обычно помогает регулировать кровяное давление и другие метаболические процессы, но он также может способствовать развитию таких заболеваний, как легочная недостаточность. Команда Пеннингера синтезировала только ту часть ACE2, которая выступает над поверхностью клетки и подвергается воздействию вируса. Они показали, что эта приманка частично защищает мышей от легочной недостаточности и других симптомов, вызванных дисфункцией АСЕ2. Но они не успели испытать свою приманку на животных с атипичной пневмонией до завершения первоначальной вспышки.    Когда в конце 2019 года появился SARS-CoV-2, Пеннингер и его коллеги снова принялись за дело. После того как его группа и другие исследователи показали, что ACE2 является мишенью и для SARS-CoV-2, они достали с полки свои приманки. Молекулы оказались эффективными против инфекции SARS-CoV-2 в клеточных культурах и у мышей и Пеннингер предоставил лицензию на эту стратегию австрийской компании APEIRON Biologics, которую он ранее основал. Она организовала небольшие испытания на людях инъекционной формы приманки ACE2. Белок оказался безопасным - прежде всего, он не вызывал аномалий кровяного давления или других метаболических проблем, но он не оказал значительного влияния на снижение тяжести COVID-19.    Пеннингер утверждает, что, скорее всего, это произошло потому, что препарат был введен пациентам на относительно поздней стадии заболевания. Сейчас компания работает над ингаляционным вариантом препарата и в прошлом году завершила первоначальное исследование безопасности на людях. Хотя компания еще не опубликовала результаты, Пеннингер, который видел эти данные, говорит: "Нет причин не продвигать [это соединение] вперед", как в качестве лечения, если оно будет применяться достаточно рано, так и в качестве профилактики.    Другие группы также подхватили идею приманки, создавая новые версии, разработанные для более длительного пребывания в организме и более тесного связывания с белком шипа вируса, что позволяет снизить необходимую дозу. Например, в 2020 году исследователи под руководством Дэвида Бейкера, разработчика белков в Университете Вашингтона, создали приманку, состоящую из трех копий области связывания ACE2, что соответствует трехкомпонентной симметрии ACE2 на клеточных мембранах. Испытания на клетках и мышах, инфицированных SARS-CoV-2, показали высокую эффективность приманки в блокировании инфекции. После этого команда Бейкера заключила партнерство с южнокорейской компанией SK Bioscience, которая заявила, что планирует начать испытания на безопасность для человека в конце этого года.    Эрик Проко пошел другим путем. Следуя давно используемой стратегии повышения эффективности препаратов на основе антител, Проко и его коллеги соединили так называемый Fc-регион человеческого антитела с приманкой ACE2. Fc-область заставляла его образовывать пары, которые более плотно связывались с белком шипа. Проко и его коллеги также мутировали приманки, чтобы еще больше увеличить силу их связывания и не дать им разрезать другие белки, что является частью естественной функции ACE2. Изменения оказались настолько эффективными в защите мышей от SARS-CoV-2, что Проко присоединился к компании Cyrus, которая планирует начать клинические испытания этого соединения.    Недавно Натаниэль Ландау, микробиолог из Нью-Йоркского университета, и его коллеги опубликовали результаты, показывающие, что приманка, аналогичная приманке Проко, защищает мышей от заражения многими из последних разновидностей Омикрона, которые эволюционировали, чтобы избежать действия антител, которые работают против оригинального вируса SARS-CoV-2. Исследователи считают, что приманки, напротив, вряд ли потеряют свою эффективность. Если SARS-CoV-2 все-таки эволюционирует, чтобы предотвратить связывание приманок, способность самого вируса связываться с клетками и заражать их, вероятно, также пострадает.  "Это ставит вирусам шах и мат",    - говорит Ландау, опубликовавший результаты исследования 2 января в препринте на сайте bioRxiv.    Исследователи из Нью-Йоркского университета пошли еще дальше. Организм быстро разрушает дозу вдыхаемых или вводимых приманок. Но во втором препринте, опубликованном 12 января на сайте bioRxiv, ученые сообщили, что они упаковали ген приманки в вирусы, обычно используемые в качестве "векторов" для доставки генов. Введя небольшую дозу вируса мышам, они показали, что векторы заражают мышечные клетки, заставляя их вырабатывать приманку, которая затем защищает животных от инфекции на срок до 2 месяцев.    Ландау признает, что регулирующие органы вряд ли одобрят генную терапию, направленную на SARS-CoV-2 у здоровых людей. Однако, добавляет он, "она может быть чрезвычайно полезной для людей с ослабленным иммунитетом, которые не могут выработать эффективный иммунный ответ" ни на естественную инфекцию, ни на вакцину. Гуанпинг Гао, эксперт по генной терапии в Массачусетском университете, соглашается с ним, говоря: "У этого проекта большой потенциал". Другие отмечают, однако, что иммунная система часто борется с вирусными векторами, что может ограничить эффективность подхода для предотвращения COVID-19.    Однако использование приманок для подавления SARS-CoV-2 может стать только началом. Коллега Бейкера Лорен Картер, фармацевтический биоинженер, отмечает, что группа Бейкера и другие специалисты уже разрабатывают новые или усовершенствованные приманки для борьбы с вирусами оспы, гриппа, ВИЧ и Эболы. "Это может стать авангардом профилактики пандемий", - говорит она. "Все, что нам нужно, - это структура [вирусной мишени] для борьбы с ней".

Геномный надзор имеет решающее значение для отслеживания следующего "вызывающего беспокойство" варианта, но многие страны сворачивают свой мониторинг.    Опасения, что массовый всплеск коронавирусных инфекций в Китае может немедленно привести к появлению новой тревожной разновидности, необоснованны, говорят исследователи. Однако ситуация может измениться в ближайшие месяцы, когда все больше людей в стране приобретут естественный иммунитет против инфекции. Более широкое распространение иммунитета может подтолкнуть вирус SARS-CoV-2 к развитию новых способов уклонения от этой иммунной защиты. Отслеживание вариантов остается крайне важным, однако ученые сомневаются, как быстро будет обнаружен следующий вызывающий опасения вариант, поскольку многие страны сворачивают работу по наблюдению.    Когда в декабре Китай резко отказался от политики нулевой терпимости к COVID-19, у большинства его населения был слабый иммунитет против доминирующего варианта Омикрон, циркулирующего во всем мире. В таких условиях появление нового опасного варианта маловероятно, говорит эпидемиолог Джоди МакВернон из Института Доэрти в Мельбурне, Австралия. По ее словам, в такой популяции должно быть меньше давления отбора для появления вариантов, ослабляющих иммунитет.    Тем не менее, Китай наращивает усилия по мониторингу вариантов, циркулирующих в его популяции, и объявил о планах по привлечению трех клиник в каждой из 31 провинции страны для генетического анализа образцов вируса, собранных у 15 амбулаторных пациентов, 10 человек с тяжелой формой COVID-19 и всех людей, умерших от COVID-19, каждую неделю. Однако эксперты расходятся во мнении, достаточно ли этих планов для быстрого обнаружения опасного варианта, который может вызвать новые волны инфекции и смерти, отчасти потому, что многие другие страны сократили масштабы геномного мониторинга.    Тем не менее, Европейский центр профилактики и контроля заболеваний призвал европейские страны организовать выборочное тестирование путешественников из Китая и проводить секвенирование вируса из всех положительных образцов, чтобы можно было выявить появляющиеся варианты. Другие страны, включая США, Японию и Австралию, также ввели меры наблюдения за путешественниками из Китая.    Страны отслеживают варианты путем постоянного секвенирования части известных инфекций и обмена этими последовательностями в публичных хранилищах, таких как GISAID. В течение первых двух лет пандемии большинство учреждений общественного здравоохранения проводили целенаправленное секвенирование, отслеживая людей, госпитализированных с COVID-19, с целью выявления новых вариантов, которые могут вызвать более тяжелое заболевание. Вирусы, выделенные у людей с ослабленным иммунитетом, которые могут переносить инфекцию в течение нескольких недель или месяцев, также подвергались секвенированию, поскольку длительные инфекции могут привести к появлению сильно мутировавших вирусов.    По словам Виталия Синтченко, микробиолога из Сиднейского университета (Австралия), большинство стран также секвенировали репрезентативную выборку вирусов из всего сообщества. В исследовании, соавтором которого он является, ученые пришли к выводу, что странам следует стремиться к секвенированию 0,5% случаев COVID-19 и обмениваться этими данными в течение 21 дня после сбора образцов. Это даст им 34%-ную вероятность обнаружения новой линии до того, как она заразит 100 человек.    Исследование, в котором также рассматривались усилия по секвенированию в 189 странах до конца февраля 2022 года, показало, что в течение первых двух лет пандемии 78% стран с высоким уровнем дохода секвенировали более 0,5% случаев COVID-19, а некоторые из них, включая Данию, Японию и Великобританию, последовательно секвенировали более 5% случаев каждую неделю. Чем раньше будут собраны и распространены такие данные, тем быстрее ученые смогут провести лабораторные тесты, чтобы проверить, как новый вариант уклоняется от иммунитета, устойчив к противовирусным препаратам и способен заражать клетки, говорит Синтченко.    Но за последний год ситуация с тестированием резко изменилась, утверждает эволюционный вирусолог Верити Хилл из Йельской школы общественного здравоохранения. Широкомасштабный скрининг населения был возможен в таких странах, как Великобритания, поскольку исследователи могли использовать образцы, собранные в общественных центрах ПЦР-тестирования. Но во многих странах власти больше не предлагают такие услуги из-за дороговизны и снижения спроса, говорит Хилл. И люди все чаще предпочитают проводить самотестирование, используя экспресс-тесты на антигены, или вообще не тестироваться. Это означает, что выявлять новые варианты становится все труднее.    Эксперты ищут мутации в белке шипа SARS-CoV-2, который позволяет вирусу проникать в клетки хозяина и является главной мишенью иммунной реакции организма. Скачок числа мутаций в новом варианте - это то, чего следует остерегаться. "Это тревожный сигнал", - говорит Хилл. Вариант Омикрон, который впервые появился в последовательности из Ботсваны, имел более 30 мутаций в белке спайка. ВОЗ объявляет новый "вариант вызывающий беспокойство", только в том случае, если он лучше обходит существующие средства защиты иммунной системы, вызывает более тяжелые заболевания или гораздо более трансмиссивен, чем циркулирующие в настоящее время варианты.    Омикрон не только содержал множество мутаций, но и быстро стал доминирующим вариантом в популяции, что говорит о том, что он распространялся быстрее, чем другие варианты в сообществе, и конкурировал с ними. ВОЗ назвала Омикрон вариантом, вызывающим беспокойство, через несколько дней после того, как южноафриканские исследователи оповестили международное сообщество о быстром распространении этого варианта. Но это произошло почти через три недели после того, как первая последовательность Омикрона была внесена в GISAID.    Вариант Дельта был включен в список проблемных вариантов в мае 2021 года, через семь месяцев после того, как в Индии был получен первый известный образец. Первым признаком того, что поблизости может находиться новый опасный вариант, стал быстрый рост числа случаев заболевания, госпитализаций и смертей в Индии в начале 2021 года. "Нужно как можно тщательнее увязать количество случаев заболевания и генетику", - считает Хилл.    Пока что большинство последовательностей, которые Китай представил в GISAID с начала декабря, относятся к субвариантам Омикрона, уже циркулирующим в других странах. Есть пять новых линий - потомков этих субвариантов, но они вряд ли смогут закрепиться за пределами Китая из-за уже существующего иммунитета. Однако снижение уровня наблюдения за населением за пределами Китая повышает вероятность того, что вариант, появившийся в Китае, первоначально может остаться незамеченным.     Синтченко отметил, что есть также опасения, что Китай недостаточно делится своими последовательностями. На состоявшемся 3 января заседании Технической консультативной группы ВОЗ по эволюции вирусов ученые из Китайского центра по контролю и профилактике заболеваний представили данные, основанные на более чем 2000 геномов, собранных и секвенированных с 1 декабря 2022 года. Однако за тот же период в базу данных GISAID было загружено лишь около четверти от этого числа - 564 сиквенса. Исследователь COVID-19 в Китае, попросивший не называть его имени, чтобы избежать ненужного внимания за участие в политических вопросах, говорит, что, хотя существующий в Китае контроль недостаточен, Китай наращивает свой потенциал и увеличивает количество последовательностей, загружаемых в GISAID каждую неделю.