Новости

У мужчин, выздоровевших от легкой формы COVID-19, исходное состояние иммунитета готово к более сильной реакции на будущие вызовы.    Когда здоровый человек страдает от острой инфекции, ожидается, что его иммунная система активизируется для борьбы с вторгшимися патогенами, а затем вернется к исходному состоянию. На самом деле все не так просто, поскольку иммунные реакции у людей различны и могут меняться на протяжении всей жизни, в том числе и после перенесенной инфекции.    Джон Цанг, в настоящее время профессор Йельского университета, посвятил свою научную карьеру выяснению того, почему люди по-разному реагируют на инфекцию. "Один из вопросов, который мы пытаемся понять, - это "как устанавливаются [исходные иммунные] состояния?" - поясняет Цанг. "Если посмотреть на определенные иммунные клетки и их состояние до того, как они получат какое-либо возмущающее воздействие, например, вакцину, то можно предсказать их реакцию независимо от таких вещей, как возраст, пол, [и] уже существующий иммунитет".    Находясь на своей предыдущей должности в Национальном институте здоровья (NIH), Цанг и исследовательская группа, собранная клиническим иммунологом Рейчел Спаркс, пытались узнать, изменяется ли исходный иммунный статус людей в ответ на легкую форму COVID-19. Их результаты были недавно опубликованы в журнале Nature.    Первые дни пандемии COVID-19 представляли собой беспрецедентный сценарий, когда многие люди были инфицированы патогеном, с которым их иммунные системы никогда не сталкивались. Команда Цанга и Спаркс сравнила иммунные статусы людей, выздоровевших от легкой формы COVID-19 во время первой волны пандемии, с теми, кто никогда не сталкивался с SARS-CoV-2.    Проведя мультиомный анализ клеток, белков, РНК и ДНК в крови для определения исходного состояния каждого человека, исследователи активировали иммунную систему участников путем введения вакцины против гриппа. Затем авторы сравнили врожденные и адаптивные иммунные реакции мужчин и женщин, перенесших и не перенесших COVID-19. Женщины склонны к более сильным иммунным реакциям в целом и на вакцину против гриппа, но сотрудники Цанга наблюдали обратное в популяции, выздоровевшей от COVID-19. "Мы увидели, что у мужчин реакция антител и соответствующих В-клеток на вакцину против гриппа была выше, чем у женщин", - говорит Цанг.    Эти результаты согласуются с тем, что заметили другие исследователи в отношении COVID-19 - у пациентов мужского пола наблюдалась более сильная воспалительная реакция на инфекцию SARS-CoV-2 и более высокий уровень летальности, чем у женщин. Цанг предположил, что сильная реакция у мужчин может оставить долгосрочные последствия в нескольких типах иммунных клеток.    Исследователи обнаружили, что у мужчин, выздоровевших от COVID-19, было повышенное количество долгоживущих "виртуальных" Т-клеток памяти на исходном уровне. Эти клетки не подвергались воздействию целевого антигена, но активно реагировали на цитокиновые стимулы, подобно истинным Т-клеткам памяти. После вакцинации выздоровевшие от COVID-19 мужчины демонстрировали популяции моноцитов, которые высоко экспрессировали воспалительный цитокин интерлейкин 15 (IL-15), который побуждал Т-клетки "виртуальной" памяти вырабатывать другой цитокин, интерферон гамма (IFN-γ). Эти повышенные количества клеток и уровни цитокинов могли быть причиной более высокой выработки антител против гриппа.    "В литературе было предложено так много возможных биомаркеров, но в конце концов мы всегда сталкиваемся с вопросом ассоциации и причинно-следственной связи. Я думаю, что одна из положительных сторон этой работы заключается в том, что мы приближаемся к попытке рассмотреть это с механистической точки зрения", - считает Грейс Лам, доцент Университета Альберты, которая не принимала участия в исследовании. "Это говорит о том, что есть возможность для вмешательства".    Цанг надеется, что выводы его группы помогут исследователям создать более совершенные вакцины. Добавление IL-15 в качестве адъюванта вакцин позволит людям, будь то мужчины или женщины, вызвать более сильный иммунный ответ с повышенной выработкой антител в ответ на вакцинацию.

В недавнем исследовании, опубликованном в журнале Immunity, ученые описывают важнейшую роль дисбиоза кишечника во время беременности в развитии чрезмерного пироптоза макрофагов, который повышает уязвимость к сепсису.    Мужчины чаще страдают от сепсиса по сравнению с женщинами. Однако некоторые события, такие как беременность, повышают риск развития тяжелого сепсиса у женщин, что является одной из основных причин материнской заболеваемости и смертности во всем мире. Изменения в иммунном ответе, вероятно, ответственны за повышение восприимчивости и тяжести инфекций, которые возникают по мере развития беременности. Однако точные механизмы, ответственные за повышенный риск развития сепсиса во время беременности, остаются неясными.    В данном исследовании ученые выяснили, как дисбиоз кишечника во время беременности подавляет макрофаг-зависимый иммунный ответ хозяина и впоследствии приводит к повышенному риску сепсиса. С этой целью авторы исследовали уязвимость беременных мышей к индуцированному сепсису, используя две различные экспериментальные модели экспериментального сепсиса. Эти модели включали полимикробный перитонит, вызванный пневмонией, вследствие интратрахеальной инокуляцией Pseudomonas aeruginosa, и операцию по перевязке и пункции толстой кишки (CLP).    Потенциальная роль дисбиоза кишечника во время беременности в усилении сепсиса оценивалась путем трансплантации фекальной микробиоты, полученной от беременных женщин или мышей, небеременным мышам. Группа также провела секвенирование генов 16S рибосомальной РНК, чтобы определить, как дисбиоз микроорганизмов кишечника влияет на восприимчивость к сепсису во время беременности. Кроме того, было проведено протеомное исследование.    Было установлено, что беременность ухудшает течение сепсиса, характеризующегося чрезмерной воспалительной реакцией, тяжелым повреждением многих органов и слабым бактериальным клиренсом. Более того, трансплантация фекальной микробиоты от беременных мышей увеличивала воспалительную реакцию и риск смерти среди небеременных мышей с сепсисом. Напротив, трансплантация фекальной микробиоты от небеременных мышей снижала смертность от сепсиса. Таким образом, изменения в микрофлоре кишечника во время беременности повышают уязвимость к сепсису. Кроме того, дисбиоз кишечника был связан с иммунной дисфункцией, что привело к повышению восприимчивости к сепсису у мышей.    Метаболомный анализ содержимого толстой кишки, полученного от беременных мышей, показал заметное изменение метаболических характеристик их кишечной микробиоты, например, снижение уровня формононетина (FMN). Кроме того, у беременных мышей, подвергшихся процедуре CLP, наблюдалось снижение уровня Parabacteroides merdae в лаваже перитонеальной жидкости, что коррелировало с более низкими концентрациями FMN. Эти данные свидетельствуют о том, что P. merdae может влиять на биодоступность эндогенного FMN. Микробные b-галактозидазы кишечника также катализировали гидролиз биологически активных веществ из пищи, что приводило к образованию агликонов изофлавонов, таких как FMN.    В перитонеальной полости беременных мышей с сепсисом наблюдалось избирательное истощение макрофагов. Трансплантация фекальной микробиоты беременных мышей небеременным мышам также воспроизводила эту реакцию. Истощение макрофагов с помощью клодронатных липосом усугубило CLP-индуцированный сепсис, тем самым сведя на нет защитные эффекты терапии FMN. Беременность или трансплантация фекальной микробиоты от беременных мышей увеличила уровень гибели перитонеальных макрофагальных клеток у мышей с сепсисом. Напротив, терапия FMN снижала гибель перитонеальных макрофагов.    Более высокая частота гибели перитонеальных макрофагов у беременных мышей с сепсисом, которым вводили ингибитор каспазы-1, но не другие ингибиторы клеточной смерти, предполагает, что для увеличения гибели макрофагов при сепсисе во время беременности запускается механизм пироптоза. Терапия FMN ингибировала синтез газдермина D (GSDMD) и каспазы-1 p20, а также олигомеризацию апоптоз-ассоциированных частиц (ASC), вызванную воздействием липополисахарида (LPS)/аденозинтрифосфата (ATP) в макрофагах, полученных из костного мозга (BMDM), тем самым подавляя пироптоз макрофагов и высвобождение интерлейкина 18 (IL-18) и IL-1b.    Кроме того, FMN снижал транскрипцию рибонуклеиновой кислоты (мРНК) Nlrp3 среди LPS/ATP-активированных BMDM. Это позволило открыть новый механизм, с помощью которого FMN может регулировать пироптоз. Глушение гетерогенного ядерного рибонуклеопротеина U-подобного белка 2 (hnRNPUL2) генетически снижало пироптоз макрофагов. Помимо этого, комплексный анализ показал, что FMN может напрямую взаимодействовать с hnRNPUL2. Это способствует его последующей ассоциации с шапероном теплового шока 70 (HSC70), который взаимодействует с неправильно сформированными или денатурированными белками, что в конечном итоге способствует распаду лизосомальных белков как жизненно важного механизма клеточного гомеостаза.    FMN также способствовал колокализации hnRNPUL2 с лизосомами, тем самым уменьшая его ядерное накопление в LPS/ATP-активированных BMDM. Анализы репортерных генов и иммунопреципитации хроматина (ChIP) показали, что hnRNPUL2 непосредственно взаимодействовал с промоторной областью и стимулировал транскрипцию Nlrp3 в BMDMs. Эти результаты показывают, что FMN ингибировал пироптоз макрофагов через снижение экспрессии гена Nlrp3 и ядерное накопление hnRNPUL2.    В целом, результаты исследования подчеркивают функцию оси hnRNPUL2- NLRP3, которая опосредуется дисбиозом P. merdae и снижением уровня метаболитов FMN, в чрезмерной стимуляции пироптоза макрофагов при сепсисе, вызванном иммунной дисфункцией во время беременности. Поэтому в будущих исследованиях следует рассмотреть возможность использования препаратов или добавок FMN в качестве терапевтического подхода к лечению сепсиса у беременных женщин.