От отравления до аптеки: история эрготизма
#алкалоиды #спорынья #эрготизм
В средневековой европейской литературе встречаются сообщения о загадочных вспышках заболевания, в результате которых тысячи людей умирали или навсегда оставались инвалидами.
Болезнь, которую иногда называли огнем святого Антония (по имени группы монахов, пытавшихся оказать помощь во время одной особенно сильной вспышки), чаще всего проявлялась летом после холодной, сырой зимы, за которой следовала долгая дождливая весна. Целые семьи оказывались пораженными либо симптомами жжения и гангрены рук и ног, либо эпилептическими судорогами, головными болями и галлюцинациями.
Современное название этого заболевания - эрготизм. Причина болезни не была установлена вплоть до 1695 года, отчасти из-за непостоянного времени вспышек, а также потому, что эрготизм не заразен (во всяком случае, для людей), несмотря на то, что несколько членов семьи часто заболевали одновременно.
Эрготизм - это форма отравления, возникающая при употреблении зерна, обычно ржи, зараженного аскомицетным грибком Claviceps purpurea. Инфекция заменяет отдельные зерна темными, твердыми образованиями, называемые склероциями или эрготами, которые смешиваются со здоровым зерном во время сбора и помола. В начале 1800-х годов причина эрготизма наконец-то стала известна врачам и широкой общественности, что послужило толчком к принятию ряда мер в области общественного здравоохранения и сельского хозяйства для предотвращения заражения культур C. purpurea и загрязнения спорыньей урожая ржи. В результате отдельные случаи заболевания стали единичными, а вспышки с конца 1800-х годов были редкими и локализованными. Но необычные фармакологические свойства спорыньи C. purpurea, которая вызывает эрготизм, позволили людям начать использовать ее самостоятельно, первоначально акушерками, для последующего многовекового использования в медицинских целях.
C. purpurea поражает широкий спектр диких (например, синеголовник, лисохвост луговой, лисохвост зеленый и шарлаховый) и одомашненных (например, пшеницу, ячмень и овес) злаков. Наиболее часто она представляет проблему для ржи, цикл роста которой нередко совпадает с распространением C. purpurea, что делает ее более восприимчивой к инфекции. Рожь - прочный злак, который лучше других злаков переносит низкие температуры и бедные почвы, поэтому ее часто высаживают осенью, чтобы она медленно росла в холодные месяцы. Как только наступает весна, рожь быстро растет, цветет и созревает в начале осени.
Заражение ржи происходит, когда споры C. purpurea, передающиеся воздушным путем, поражают цветки злака, образуя сахаристую желтую слизь, которая содержит дополнительные споры и привлекает насекомых, способствующих передаче грибка на другие цветки ржи. Помимо насекомых, ветер и брызги дождя влажной весной передают C. purpurea на незараженные цветки. Вместо того чтобы превратиться в зерно, цветок заменяется твердым, темно-серым или пурпурным склероцием. Эти склероции, они же эрготы или шпоры, позволяют грибку распространяться, либо будучи случайно съеденным пастухами, либо упав на землю, где прочная внешняя оболочка защищает грибок в течение зимы. Весной грибница прорастает из спорыньи и выпускает споры для заражения очередного урожая.
Когда содержащие спорынью культуры ржи собирались и готовились к использованию для приготовления пищи, в них также находились и эрготы. Это приводило к эрготизму, отравлению спорыньей у людей и животных, потому что помимо спящей C. purpurea, спорынья также содержит множество ядовитых метаболитов грибков. Эти метаболиты содержат атомы азота, что определяет их как алкалоиды, и вырабатываются из 14-генного (68,6 кб) кластера синтеза алкалоидов спорыньи в геноме C. purpurea. Хотя экологическая роль синтеза алкалоидов C. purpurea неясна, исследователи выделили более 40 алкалоидов, и некоторые работы показывают, что алкалоиды препятствуют уничтожению спорыньи насекомыми и являются противомикробными препаратами. На производство алкалоидов сильно влияет состав почвы, где посажена рожь, что приводит к образованию сложных алкалоидных коктейлей в каждой конкретной спорынье. В результате состав и концентрация алкалоидов, присутствующих в спорынье, варьируют как географически, так и сезонно, что влияет на симптомы эрготизма у людей.
В отчетах об исторических вспышках эрготизма подробно описаны симптомы, которые различаются в зависимости от географического положения. Например, во Франции и других странах к западу от реки Рейн эрготизм проявлялся как "гангренозный", а вспышки к востоку от Рейна (центральная/восточная Европа и Скандинавия) - как "судорожный". Вспышки в Великобритании и Северной Америке в основном приводили к гангренозному эрготизму. Зарегистрировано только шесть случаев, когда оба типа эрготизма имели место в одной вспышке.
Патогенез эрготизма у людей, по-видимому, связан с активацией алкалоидами спорыньи различных гормональных рецепторов, включая рецепторы серотонина, дофамина и эпинефрина. Эта активация в первую очередь приводит к сокращению гладких мышц, выстилающих внутренние органы (например, сердце и желудочно-кишечный тракт) и артерии, что приводит к сужению артерий и замедлению кровотока. Лишенные крови и кислорода, ткани отмирают, развивается "сухая" гангрена, которая начинается с появления чувства холода и покалывания в конечностях. Такой гангренозный эрготизм обычно сопровождается симптомами, которые возникают при нарушении работы желудочно-кишечного тракта, такими как рвота и диарея. Второе проявление эрготизма, судорожный эрготизм, характеризуется мышечными конвульсиями, двоением в глазах и галлюцинациями (многие алкалоиды спорыньи химически схожи с ЛСД).
Несмотря на агрессивные и смертельные симптомы, акушеры начали использовать спорынью уже в 1500-х годах, после того как заметили, что у беременных свиноматок, которых кормили спорыньей, начинались преждевременные роды. Самое раннее зарегистрированное применение спорыньи акушерами для ускорения затянувшихся родов датируется 1582 годом и предписывает проглатывание 3 целых зерен спорыньи, собранных прямо с поля. Хотя алкалоидов в них содержится достаточно, чтобы вызвать симптомы эрготизма, доза была ограничена коротким периодом времени, до активных схваток и родов, чтобы предотвратить гангрену. Позже было доказано, что эта доза содержит около 0,5 мг маточно-активного алкалоида эргометрина, который акушеры стали использовать в 1970-х годах.
В 1750-х годах спорынья продавалась в аптеках как "pulvis ad partum", или "пыль для создания", но ее использование ортодоксальными медиками не увеличивалось до 1808 года, когда врач Джон Стернс написал письмо своему коллеге-врачу, которое было опубликовано в Medical Repository of New York. В своем письме Стернс рассказал, что узнал о способности спорыньи вызывать роды от немецкого иммигранта, который отметил, что "я редко встречал случаи, которые задерживали меня более чем на три часа", и предупредил, что "вы будете удивлены внезапностью ее действия; поэтому необходимо быть полностью готовым, прежде чем давать лекарство". К сожалению, хотя медицинское сообщество Нового Света приняло pulvis ad partum с энтузиазмом, они не прислушались к предупреждению Стерна, и в результате нетерпения и плохой практики к 1824 году применение спорыньи стало коррелировать с мертворождениями. Теперь спорынья стала "pulvis ad mortem" - "пылью смерти".
Эргометрин был очищен в 1935 году, что позволило более точно дозировать препарат, пока не были найдены более безопасные препараты (например, окситоцин и метилэрготамин) для стимулирования родов. Однако, будучи мощным сосудосуживающим средством, эргометрин по-прежнему считается ценным для профилактики послеродовых кровотечений, являющихся основной причиной материнской смертности.
В 1868 году спорынья была адаптирована для лечения другого заболевания - головных болей и мигрени. Активный ингредиент для этого метода лечения, эрготамин, был очищен в 1918 году, и его использование в этом контексте остается широко распространенным. В США и Европе эрготамин является препаратом выбора для пациентов с нечастыми или длительными головными болями, которые соблюдают режим дозирования и ограничения. Это особенно важно, поскольку большинство зарегистрированных случаев эрготизма в настоящее время носят спорадический характер и являются результатом лечения алкалоидами спорыньи. При неправильном назначении длительная терапия на основе алкалоидов спорыньи может привести к накоплению алкалоидов спорыньи и гангренозному эрготизму (очищенные алкалоиды не вызывают судорожного эрготизма).
Медицинское наследие спорыньи дошло до наших дней: на основе спорыньи изучаются методы лечения болезни Паркинсона и симптомов слабоумия. Балансируя на грани между полезным и вредным, спорынья является еще одним классическим примером токсикологической пословицы "sola dosis facit venenum", или "доза порождает яд".
