Новости

Вирус папилломы человека (ВПЧ) является наиболее распространенной вирусной инфекцией, передаваемой половым путем, во всем мире, и предыдущие исследования показали, что большинство сексуально активных мужчин и женщин в течение жизни заражаются хотя бы один раз генитальной ВПЧ-инфекцией.    Существует более 200 типов ВПЧ, которые могут передаваться половым путем, и как минимум 12 типов являются онкогенными. Большинство ВПЧ-инфекций у мужчин и женщин протекает бессимптомно, однако они могут приводить к долгосрочным последствиям и смертности. Ежегодно от рака шейки матки умирает более 340 000 женщин. У мужчин ВПЧ-инфекция обычно проявляется клинически в виде аногенитальных бородавок, которые вызывают значительную заболеваемость и увеличивают частоту передачи ВПЧ. ВПЧ-инфекции также ассоциируются с раком полового члена, анального отверстия и ротоглотки, который обычно связан с ВПЧ 16-го типа. По оценкам Международного агентства по изучению рака, в 2018 г. было зарегистрировано около 69 400 случаев рака у мужчин, вызванных ВПЧ.    Опубликованных данных по эпидемиологии ВПЧ среди общей популяции мужчин гораздо меньше, чем среди женщин. Эпидемиологические исследования в основном были посвящены женщинам, а данные о распространенности ВПЧ среди мужчин немногочисленны и получены преимущественно от групп населения, относящихся к повышенному риску инфицирования, таких как мужчины, имеющие половые контакты с мужчинами, мужчины, живущие с ВИЧ, мужчины с симптомами инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), посещающие клиники ИППП, и мужчины - партнеры женщин с ВПЧ-инфекцией или аномальной цервикальной цитологией.     Первый глобальный обзор распространенности генитального ВПЧ у мужчин был опубликован в 2006 г. и включал 40 публикаций, посвященных мужчинам с любым риском инфицирования. Распространенность ВПЧ у мужчин составляла от 1,3 до 72,9% в исследованиях, в которых оценивалось более одного анатомического участка или образца. Распространенность ВПЧ варьировала в зависимости от выборки, методов исследования, а также анатомического участка или образца.    Второй обзор, проведенный в 2011 г., был посвящен распространенности ВПЧ у мужчин в зависимости от возраста и выявил 64 исследования, 38 из которых включали группы населения с повышенным риском инфицирования ВПЧ. Распространенность ВПЧ была высокой среди этих сексуально активных мужчин во всех регионах, но варьировала от 1% до 84% среди мужчин с низким риском инфицирования ВПЧ и от 2% до 93% среди мужчин с повышенным риском инфицирования ВПЧ. Пик распространенности ВПЧ приходился на широкий возрастной диапазон, а кривые распространенности в зависимости от возраста были довольно пологими или незначительно снижались после пика распространенности.    В исследовании, опубликованном в 2018 г., изучались факторы риска ВПЧ у мужчин, включая половые контакты с мужчинами, и на основании данных 16 исследований была получена оценка глобальной совокупной распространенности любого типа генитального ВПЧ у мужчин в 49% и распространенности ВПЧ высокого риска в 35%. В региональных обзорах из стран Африки южнее Сахары и Европы распространенность любого ВПЧ у мужчин постоянно превышала 25%.    Мы стремились обновить глобальные и региональные оценки общей, типовой и возрастной распространенности ДНК генитального ВПЧ в общей популяции мужчин до начала широкомасштабной гендерно-нейтральной вакцинации против ВПЧ. Данные о распространенности ВПЧ среди мужчин необходимы для понимания бремени заболевания и риска передачи как у мужчин, так и у женщин, а также для поддержки реализации и оценки программ профилактики и ликвидации рака шейки матки. Методы    Мы провели систематический обзор и мета-анализ для оценки распространенности генитальной ВПЧ-инфекции в общей популяции мужчин. Поиск проводился в Embase, Ovid MEDLINE и Global Index Medicus по исследованиям, опубликованным в период с 1 января 1995 г. по 1 июня 2022 г. Критериями включения были популяционные исследования мужчин в возрасте 15 лет и старше или исследования распространенности ВПЧ с объемом выборки не менее 50 мужчин без патологии, связанной с ВПЧ, или известных факторов риска ВПЧ-инфекции, в которых для выявления ДНК ВПЧ использовались образцы из аногенитальных участков и ПЦР или гибридные методы определения.    Критериями исключения были исследования, проведенные среди групп населения с повышенным риском инфицирования ВПЧ, проводимые исключительно среди обрезанных мужчин и основанные на образцах мочи или спермы. Мы провели отбор выявленных сообщений и извлекли суммарные данные из тех, которые соответствовали критериям. Данные извлекались двумя исследователями независимо друг от друга и проверялись третьим, а расхождения устранялись путем консенсуса. Мы извлекли только данные о ВПЧ на слизистых оболочках. Глобальные и региональные возрастные показатели распространенности любого ВПЧ, ВПЧ высокого риска и отдельных типов ВПЧ были оценены с помощью моделей со случайными эффектами для мета-анализа и сгруппированы по географической классификации Целей устойчивого развития ООН. Результаты    В результате поиска по базам данных мы выявили 5685 публикаций, из которых были включены 65 исследований (включавших 44 769 мужчин) из 35 стран. Глобальная совокупная распространенность составила 31% для любого ВПЧ и 21% для ВПЧ высокого риска. Наиболее распространенным генотипом ВПЧ был ВПЧ-16, за ним следовал ВПЧ-6. Распространенность ВПЧ была высока среди молодых взрослых, достигая максимума в возрасте от 25 до 29 лет, и в дальнейшем стабилизировалась или несколько снижалась. Объединенные оценки распространенности были сходными для географических регионов, охваченных Целями устойчивого развития ООН, - Европы и Северной Америки, Африки к югу от Сахары, Латинской Америки и Карибского бассейна, а также Австралии и Новой Зеландии (Океания). Оценки для Восточной и Юго-Восточной Азии были вдвое ниже, чем для других регионов. Интерпретация    Почти каждый третий мужчина в мире инфицирован хотя бы одним генитальным типом ВПЧ, и примерно каждый пятый мужчина инфицирован одним или несколькими типами ВПЧ высокого риска. Полученные нами данные свидетельствуют о высокой распространенности ВПЧ среди мужчин старше 15 лет и подтверждают, что сексуально активные мужчины, независимо от возраста, являются важным резервуаром генитальной ВПЧ-инфекции. Эти оценки подчеркивают важность включения мужчин в комплексные стратегии профилактики ВПЧ для снижения заболеваемости и смертности, связанных с ВПЧ, среди мужчин и, в конечном счете, достижения ликвидации рака шейки матки и других заболеваний, ассоциированных с ВПЧ.

В 1926 г. в журнале Journal of Pathology and Bacteriology были опубликованы иммунологические заметки малоизвестного исследователя дифтерии А.Т. Гленни.     В таблице XLIII этой публикации он сообщил о заметном влиянии алюминиевокислого калия на иммунный ответ морской свинки на дифтерийный токсин. У животных, которым вводили токсин в присутствии алюминия, антигенный ответ был гораздо более выраженным по сравнению с теми, кто подвергался воздействию только токсина. Другие "адъюванты", состоящие из термически убитых бактериальных экстрактов, оказывали аналогичное иммуногенное действие.     Позже этот феномен был назван выдающимся иммунологом Чарльзом Джейнвеем "маленьким секретом иммунологов". То, на чем остановился Гленни и на чем заострил внимание Джейнвей, - это критическая роль врожденной иммунной системы в формировании адаптивных иммунных реакций. Чтобы понять, как развиваются эти реакции, необходимо более глубокое знание того, как регулируется сигнализация врожденного иммунитета, что мы и изучали в контексте микробиома.    В настоящее время общепризнано, что сильные адаптивные реакции требуют активации врожденного иммунитета и что многие адъюванты являются лигандами для рецепторов врожденного иммунитета. Последние часто называют рецепторами распознавания образов, поскольку они эволюционировали для связывания высококонсервативных молекулярных паттернов, экспрессируемых патогенами. Но вот еще один маленький секрет: эти молекулы также продуцируются триллионами микробов, колонизирующих кишечник человека, подавляющее большинство из которых непатогенны и даже полезны для здоровья хозяина. Как же рецепторы врожденного иммунитета избегают реакции на эти лиганды?    В нашей лаборатории основное внимание уделялось Toll-подобному рецептору 5 (TLR5) и его лиганду - флагеллину, поскольку их взаимодействие является примером этой головоломки. TLR5 экспрессируется эпителиальными и иммунными клетками, а патогенные и непатогенные бактерии вырабатывают белки флагеллины для построения нитей, обеспечивающих подвижность. Когда эти нити разрушаются, TLR5 связывает флагеллин и инициирует провоспалительный ответ. Хотя взаимодействие TLR5 с FliC (белком флагеллина, кодируемым геном fliC сальмонеллы) хорошо изучено, относительно мало известно о том, как рецептор реагирует на флагеллины непатогенных микроорганизмов, или "комменсалов". Мы проанализировали метапротеом и метатранскриптомы кишечника человека без известных заболеваний с целью выявления соответствующих флагеллинов, производимых комменсалами.    На уровне белков и транскриптов мы обнаружили, что флагеллины в кишечнике человека вырабатываются почти исключительно представителями семейства Lachnospiraceae. Эта таксономическая группа широко распространена в микробиомах человека по всему миру и играет важную роль в поддержании здоровья хозяина. Нас интересовало, вызывают ли их флагеллины врожденные иммунные реакции, аналогичные тем, которые вызывает FliC.    Чтобы ответить на этот вопрос, мы охарактеризовали взаимодействие между TLR5 и 40 флагеллинами, производимыми комменсалами, которые в изобилии присутствуют в метагеномах кишечника человека. Мы разработали анализ связывания TLR5 с флагеллинами для определения степени распознавания и измерили уровень сигнала ядерного фактора κB (NF-κB) в репортерных клетках для оценки активности TLR5. Распознавание коррелирует с активацией для большинства кандидатов. Однако для ∼25% распознавание рецептора не связано с активацией - флагеллины связывают рецептор, но не вызывают провоспалительного ответа.    Мы назвали такой ответ "молчаливым распознаванием" TLR5 и изучили, как эти "молчаливые флагеллины" воспринимаются врожденным иммунитетом, но игнорируются им. Молчащий флагеллин RhFlaB, продуцируемый обычным обитателем кишечника Roseburia hominis, показал самое сильное связывание с TLR5 в нашем анализе, и мы использовали его для дальнейшего изучения того, как взаимодействие TLR5 и молчащего флагеллина отличается от взаимодействия TLR5-FliC.     Большинство молчащих флагеллинов практически идентичны FliC в областях, которые характеризуются как критические для активации TLR5. Но когда мы произвели мутацию первичного сайта взаимодействия во флагеллине, то увидели разные эффекты на связывание с TLR5: мутант RhFlaB полностью утратил связывание, тогда как мутант FliC не показал никаких изменений по сравнению с диким типом. Устойчивость мутанта FliC в связывании TLR5 указывает на наличие в FliC вторичного аллостерического сайта связывания, отсутствующего в RhFlaB. Мы определили его местоположение и изучили его влияние, пересадив в молчащие флагеллины. Как и ожидалось, сайт аллостерического связывания восстановил способность мутанта RhFlaB связывать TLR5. И что неожиданно, он на порядки улучшил способность RhFlaB дикого типа активировать TLR5.    Каким образом этот сайт связывания оказывает столь значительное влияние на TLR5-сигнализацию? В поисках ответа мы обратились к механизму, лежащему в основе активации TLR5. Считается, что флагеллин индуцирует димеризацию рецептора, поскольку в активном состоянии TLR5 представляет собой гомодимер. Поэтому мы исследовали, способствует ли этому процессу аллостерический сайт связывания. Эта работа принесла неожиданные плоды: хотя мы не обнаружили FliC-индуцированной димеризации, мы обнаружили, что значительная часть TLR5 на поверхности клетки существует в виде димера в отсутствие флагеллина. Аллостерический сайт FliC опосредует связывание с этими готовыми димерами. Молчащие флагеллины, следовательно, не могут связывать димерный TLR5, если они не снабжены аллостерическим сайтом из FliC. Таким образом, уклонение от димеров TLR5 позволяет молчащим флагеллинам избежать активации этого рецептора.    Обнаружение нами молчащих флагеллинов иллюстрирует один из способов, с помощью которого рецепторы врожденного иммунитета переносят лиганды комменсалов. Чтобы осмыслить полученные результаты, мы изучили распространенность молчащих флагеллинов в кишечнике человека. Для расширения списка молчащих флагеллинов мы проанализировали дополнительные флагеллины из почти сотни видов комменсальных бактерий, а затем измерили их количество в более чем 1700 метагеномах кишечника людей со всего мира. Проведенный анализ показал, что молчащие флагеллины распространены повсеместно. Однако их уровень значительно ниже в популяциях из промышленно развитых регионов. Факторы, вызывающие эту потерю, неясны, как и последствия для здоровья человека.    Все более очевидным становится тот факт, что флагеллины Lachnospiraceae могут становиться мишенями антигенных реакций, которые в избытке проявляются при заболеваниях, включая воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) (8, 9). Антитела, повышающиеся при ВЗК, направлены на флагеллины, которые сильно стимулируют TLR5, а также на молчащие флагеллины. Однако роль TLR5 в этом процессе изучена недостаточно хорошо. Примечательно, что распространенность ВЗК значительно выше в промышленно развитых странах и коррелирует с уменьшением количества молчащих флагеллинов в этих популяциях.    Со времени высказываний Джейнвея в 1989 году было сделано много открытий о том, как врожденный иммунитет усиливает адаптивные реакции. Хотя адъюванты вакцин уже давно показали, как можно использовать эту взаимосвязь в интересах здоровья населения, антигенные реакции на комменсальную микробиоту свидетельствуют о том, что она может быть и пагубной. Наша дальнейшая работа по изучению взаимодействия между рецепторами врожденного иммунитета и микробиомом с использованием методов вычислительной и молекулярной биологии имеет решающее значение для понимания того, как развиваются эти дезадаптивные реакции, и для смягчения их последствий. Автор: Sara Clasen, Отдел изучения микробиома, Институт биологии Макса Планка, Тюбинген, Германия.