Новости

Взрослые, поступившие в стационар с подозрением на инфекцию, часто получают эмпирическую антибиотикотерапию. Для пациентов с риском инфицирования резистентными грамотрицательными бактериями рекомендации предусматривают назначение антипсевдомонадных антибиотиков, таких как цефепим или пиперациллин-тазобактам.    Поскольку цефепим и пиперациллин-тазобактам обладают сходной активностью в отношении многих грамотрицательных бактерий (эффективность), выбор между этими двумя препаратами, скорее всего, будет зависеть от различий в профиле их побочных эффектов (безопасность). В некоторых обсервационных исследованиях сообщалось о связи между цефепимом и нейротоксичностью, от ажитации до комы.    В некоторых обсервационных исследованиях сообщалось о связи между пиперациллин-тазобактамом и острым повреждением почек (ОПП), особенно при одновременном приеме ванкомицина. Рандомизированное клиническое исследование, в котором сравнивались методы лечения метициллин-резистентного золотистого стафилококка, показало, что добавление к ванкомицину антистафилококкового β-лактамного антибиотика повышает риск развития ОПП. Насколько нам известно, ни одно рандомизированное клиническое исследование не сравнивало цефепим с пиперациллин-тазобактамом, поэтому неизвестно, различается ли риск развития ОПП или неврологической дисфункции между этими двумя препаратами.    Для сравнения безопасности цефепима и пиперациллин-тазобактама у взрослых, поступивших в стационар с подозрением на инфекцию, мы провели рандомизированное клиническое исследование Antibiotic Choice on Renal Outcomes (ACORN).    Среди взрослых пациентов, поступивших в стационар с подозрением на инфекцию в рамках данного исследования, наиболее тяжелая стадия ОПП или летальный исход не различались между пациентами, рандомизированными на цефепим или пиперациллин-тазобактам. У пациентов, рандомизированных на цефепим, чаще наблюдалась неврологическая дисфункция, определяемая по количеству дней жизни без бреда и комы.    Предыдущие доклинические и обсервационные исследования взаимосвязи между пиперациллин-тазобактамом и ОПП дали противоречивые результаты. Доклинические исследования показали, что пиперациллин-тазобактам снижает секрецию креатинина в мочу и повышает уровень креатинина в крови за счет ингибирования транспортеров органических анионов 1 и 3 на тубулярных клетках почек, не влияя на скорость гломерулярной фильтрации, определяемую по цистатину С. Пиперациллин-тазобактам защищал от ванкомицин-индуцированной ОПП на животных моделях.    Напротив, в некоторых обсервационных исследованиях сообщалось о связи между пиперациллин-тазобактамом и ОПП у госпитализированных взрослых, особенно при одновременном приеме ванкомицина, что побудило FDA США включить в инструкцию по применению пиперациллин-тазобактама следующее положение: "совместное назначение [пиперациллин-тазобактама] с ванкомицином может увеличить частоту острого повреждения почек". Потенциальная возможность предубеждения в отношении показаний и неучтенных сопутствующих факторов в предыдущих обсервационных исследованиях была учтена в ходе данного рандомизированного клинического исследования.    Оказалось, что пиперациллин-тазобактам не влияет на риск развития ОПП ни в одной из измеренных временных точек, ни в целом, ни среди 1939 пациентов, получавших ванкомицин при поступлении в исследование. Мы включили в исследование пациентов с уже существующим ОПП, поскольку у таких пациентов высок риск усугубления почечного повреждения и смерти, на которые может повлиять выбор антибиотика. Однако результаты анализа, в котором эти пациенты были исключены, оказались сходными.    Цефепим преодолевает гематоэнцефалический барьер, проявляет концентрационно-зависимое ингибирование рецепторов γ-аминомасляной кислоты, и в сериях случаев и когортных исследованиях сообщалось о нейротоксичности, включая кому, делирий, энцефалопатию и судороги. По имеющимся данным, нейротоксичность цефепима чаще возникает у пациентов с нарушением функции почек и при состояниях, нарушающих гематоэнцефалический барьер, таких как сепсис.    В настоящем исследовании пациенты в группе цефепима имели меньше дней жизни при отсутствии делирия и комы, чем пациенты в группе пиперациллина-тазобактама. Имеющиеся данные доклинических исследований, наблюдений и текущего рандомизированного клинического испытания позволяют предположить, что цефепим может незначительно повышать риск развития неврологической дисфункции у госпитализированных взрослых.    Данное исследование имеет ряд достоинств. Это крупное рандомизированное клиническое исследование, проведенное в рамках реальной клинической помощи с использованием электронных медицинских карт, представляет собой строгий подход к сравнению безопасности двух широко используемых эффективных вариантов лечения. Схема исследования включала рандомизацию для уравнивания исходных характеристик, сокрытие распределения по группам до момента зачисления в исследование для предотвращения предвзятости отбора, а также зачисление в исследование в среднем через 1 час после поступления в стационар для минимизации воздействия антибиотиков до зачисления в исследование. Объем выборки позволил точно оценить эффект лечения в целом и среди 1939 пациентов, одновременно получавших ванкомицин при поступлении.    Основной вывод исследования: Среди госпитализированных взрослых в этом рандомизированном клиническом исследовании лечение пиперациллин-тазобактамом не привело к увеличению частоты острого повреждения почек или смерти. Лечение цефепимом приводило к более выраженным неврологическим нарушениям.

Acinetobacter baumannii - грамотрицательный оппортунистический патоген, ставший серьезной угрозой для медицинских учреждений во всем мире.     Благодаря широкому репертуару механизмов антибиотикорезистентности ВОЗ поставила A. baumannii на первое место в списке бактерий, для которых срочно требуются новые терапевтические средства. Кроме того, A. baumannii чрезвычайно хорошо адаптирован к больничной среде и человеку: он может использовать различные источники углерода и энергии, образует биопленки, обладает высокой устойчивостью к дезсредствам и высокой осмолярностью.    Способность к выживанию на абиотических поверхностях важна для устойчивости к высыханию, в то время как высокая осмолярность встречается в моче. Общей биофизической особенностью высыхания/осмолярности является потеря свободной клеточной воды, с которой A. baumannii борется путем образования совместимых растворителей - глутамата, маннита и трегалозы. При снижении внешней солености механочувствительные каналы открываются для экструзии растворителей практически мгновенно, что позволяет избежать массивного притока воды и клеточного разрыва. Но обычно внутренний пул растворителей остается высоким до тех пор, пока высока внешняя соленость.     Однако, проследив за концентрацией совместимых растворителей во времени, мы наблюдали необычную депривацию совместимых растворителей в начале стационарной фазы, которая привела к почти полной потере растворителей в течение 10 часов, хотя концентрация внешней соли оставалась неизменной. Через четыре дня после входа в стационарную фазу клетки становились некультивируемыми, но их можно было реанимировать путем снятия стресса. Это напоминает состояние покоя, называемое жизнеспособным, но некультивируемым состоянием (VBNC).     Бактерии, находящиеся в состоянии VBNC, не могут культивироваться в среде, которая обычно поддерживает их рост, хотя они живы и метаболически активны, но с пониженной скоростью. Эти физиологические изменения сопровождаются значительными морфологическими изменениями. Важной особенностью состояния VBNC является то, что некультивируемые бактерии могут быть возрождены путем снятия стресса. Бактерии в состоянии VBNC не только обладают повышенной стрессоустойчивостью, включая повышенную резистентность к антимикробным препаратам и антибиотикам, но даже, как выяснилось, продуцируют в этом состоянии факторы вирулентности.    Вопрос о том, использует ли A. baumannii состояние VBNC, имеет решающее значение для идентификации и борьбы с этим патогеном. Несмотря на эту фундаментальную важность, в литературе существуют разногласия по поводу того, может ли A. baumannii переходить в состояние VBNC. Первые эксперименты не подтвердили наличие состояния VBNC у A. baumannii, однако наша первичная детекция VBNC в штамме A. baumannii ATCC 19606T была подтверждена позже другой группой в штамме AB-16. Мы продолжили эти исследования и с помощью множества различных методов представим доказательства того, что A. baumannii ATCC 19606T переходит в состояние VBNC в ответ на длительную активность в условиях низкой влажности, что обеспечивает его выживание в этих условиях в течение как минимум 10 месяцев. Что еще более важно, состояние VBNC было обнаружено у различных штаммов, включая клинические изоляты, что свидетельствует об этой фундаментальной стратегии выживания в целом у данного вида.    Таким образом, в данной работе представлены убедительные доказательства существования состояния покоя у A. baumannii, что имеет важные последствия для выявления этого патогена и возникновения повторных вспышек.