Древний вирусный белок может играть ключевую роль в развитии БАС
#ретротранспозоны #нейродегенеративные заболевания #ретровирусы #боковой амиотрофический склероз
Исследователи обнаружили, что дисфункция гена UBQLN2 приводит к накоплению в клетках вирусоподобного белка, который изменяет экспрессию генов и может способствовать прогрессированию заболевания при боковом амиотрофическом склерозе (БАС).
Боковой амиотрофический склероз (БАС) - разрушительное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующим разрушением двигательных нейронов в головном и спинном мозге. В результате нарушается связь между мозгом и мышцами, что приводит к истощению мышц и потере волевого контроля над ними. У некоторых больных БАС также наблюдается снижение когнитивных способностей и изменение поведения.
Исследователи связывают семейную форму БАС с мутациями в нескольких генах, один из которых кодирует белок убиквилин 2 (UBQLN2). UBQLN2 доставляет поврежденные или ненужные белки к протеасомному комплексу - клеточному механизму, который расщепляет и перерабатывает нежелательные белки. "Когда UBQLN2 мутирует, что происходит в некоторых случаях семейного БАС, он не может выполнять эту функцию, и белки, которые он переправляет, начинают накапливаться", - поясняет Александра Уайтли, биохимик из Университета Колорадо.
В исследовании, недавно опубликованном в журнале eLife, группа исследователей под руководством Уайтли продолжила изучение механизма, связывающего UBQLN2 с БАС. Ранее Уайтли и ее коллеги обнаружили, что в головном и спинном мозге мышей с нарушенной работой UBQLN2 накапливается несколько белков. Одним из них был Paternally Expressed Gene 10 (PEG10). Этот белок, являющийся примером "одомашненного ретротранспозона", происходит от вирусоподобного генетического элемента, который давным-давно интегрировался в геном человека и эволюционировал, выполняя необходимые функции. Хотя PEG10 важен для развития плаценты, накопление этого белка может привести к неблагоприятным последствиям. Ученые обнаружили, что повышенный уровень PEG10 во время развития мозга мыши может изменять развитие нейронов и играть роль в развитии неврологических заболеваний, таких как синдром Ангельмана.
Уайтли и ее коллеги показали, что дисфункциональный UBQLN2 высвобождает дремлющую вирусоподобную активность PEG10, что приводит к изменениям экспрессии генов, которые потенциально могут играть роль в прогрессировании БАС. Для производства двух белков - gag и gag-pol - из одной мРНК PEG10 использует сдвиг рибосомных рамок, редкий механизм у человека, но обычный для вирусов. Сначала исследователи изучили эмбриональные стволовые клетки человека, в которых отсутствовал ген UBQLN2. Они заметили, что только gag-pol вариант PEG10 накапливается, в то время как gag-вариант остается неизменным, что позволяет предположить, что UBQLN2 контролирует исключительно регуляцию gag-pol формы.
Gag-pol содержит домен ретровирусной протеазы, с помощью которого он разрезает себя и gag на части. Используя сочетание методов биохимии белков и клеточной биологии, исследователи обнаружили, что одна из частей расщепленного белка - нуклеокапсидный фрагмент, который, как сообщалось, может связывать нуклеиновые кислоты , перемещается в ядро из цитоплазмы.Чтобы проверить, может ли нуклеокапсидный фрагмент вызывать изменения экспрессии генов, специалисты трансфицировали клетки PEG10 gag-pol, gag или только нуклеокапсидным фрагментом и проанализировали изменения с помощью РНК-секвенирования. Было обнаружено, что только gag-pol и нуклеокапсидный фрагмент белка вызывают изменения в экспрессии нейронных генов, в том числе генов, участвующих в ремоделировании аксонов.
"В отличие от прежнего мнения о том, что потеря функции UBQLN2 вызывает генерализованную агрегацию белков, приводящую к клеточной дисфункции, наши данные свидетельствуют о том, что потеря UBQLN2 приводит к тому, что этот вирусоподобный белок немного утрачивает свою активность и изменяет поведение клеток более специфическим образом", - сообщила Уайтли. Авторы также обнаружили повышенный уровень PEG10 gag-pol в посмертных тканях спинного мозга спорадических и семейных пациентов с БАС по сравнению с контрольными образцами людей, умерших от причин, не связанных с нейродегенеративными заболеваниями. Обнаружение накопления gag-pol при спорадической форме БАС позволяет предположить, что PEG10 может быть вовлечен не только в UBQLN2-опосредованную форму заболевания.
"Роль ретровирусов в спорадическом БАС особенно интересна, поскольку не известно конкретной причины, вызывающей спорадический БАС", - отметил Карлос Кастаньеда, биохимик из Сиракузского университета, не принимавший участия в данном исследовании. Он добавил, что еще предстоит выяснить, что стимулирует дисрегуляцию PEG10 в данном случае. "Может быть, клеточный стресс и/или старение активируют эти ретровирусные белки в клетках и дисрегуляцию их контрольных механизмов, таких как роль UBQLN2 в отношении PEG10?"
Чтобы понять точный вклад PEG10 в развитие ALS, исследовательская группа в настоящее время изучает эффект снижения экспрессии его мРНК в мышиной модели UBQLN2-нокаута.
