Новости

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) - это хронические воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, основными формами которых являются болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК).     При этих хронических заболеваниях контроль над иммунным процессом с помощью традиционных или таргетных методов лечения является неудовлетворительным, что приводит к пожизненной заболеваемости, значительному снижению качества жизни и высоким медицинским затратам. Аберрантные иммунные реакции, в частности реакция CD4+ Т-клеток против представителей кишечной микробиоты, считаются причинным или движущим фактором развития ВЗК. Однако большое разнообразие микробиома в значительной степени препятствует идентификации микробных Т-клеточных мишеней, вызывающих заболевание, и соответствующих специфических для микроорганизмов патогенных Т-клеточных фенотипов при ВЗК. Кроме того, в силу сложности ВЗК фенотипы патогенных CD4+ T-клеток и антигены, имеющие отношение к заболеванию, могут отличаться в различных подгруппах пациентов.       Клетки TH17 считаются центральными организаторами гомеостатического иммунного ответа против микроорганизмов. Считается, что дисрегуляция клеточного ответа TH17 способствует воспалению кишечника, и в слизистой оболочке кишечника пациентов с ВЗК обнаруживается повышенное количество клеток, продуцирующих интерлейкин (IL)-17A. Однако нейтрализация IL-17 оказалась клинически неэффективной при БК и даже вызвала обострение у некоторых пациентов, что позволяет предположить, что IL-17A может играть скорее защитную, чем патологическую роль при БК или в подгруппе этих пациентов.     В этой связи пластичность клеток TH17 и развитие патогенных подгрупп клеток TH17, коэкспрессирующих воспалительные цитокины, такие как интерферон (IFN)-γ или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), могут быть важными факторами, определяющими защитную или патогенную роль клеток TH17. Кроме того, в кишечнике пациентов с БК, но не с ЯК, постоянно обнаруживается повышенное содержание TH1-клеток, экспрессирующих сигнатурный цитокин IFN-γ. Таким образом, расшифровка релевантных заболеванию микробных антигенов и уникальных особенностей патогенного, специфического для микроорганизмов, ответа CD4+ Т-клеток может стать основой для разработки таргетной терапии.    В большинстве исследований, проведенных к настоящему времени, рассматривались изменения бактериальной микробиоты кишечника при ВЗК, и лишь в немногих работах анализировались бактериоспецифические ответы CD4+ Т-клеток. Хотя бактерии являются более многочисленными организмами в желудочно-кишечном тракте, грибки представляют собой неотъемлемую, но в значительной степени игнорируемую часть кишечной микробиоты человека.     Лишь недавно стало известно о важной роли отдельных видов грибков на здоровье и иммунопатологию человека. В частности, кишечный комменсальный грибок Candida albicans был признан одним из основных модуляторов иммунной системы человека, вызывая гомеостатический ответ клеток TH17, а также кишечный иммуноглобулин (Ig)A и системные антитела IgG. До сих пор неясно, способствуют ли специфические для C. albicans клетки TH17 воспалению кишечника у пациентов с ВЗК или же они рекрутируются в очаг воспаления, способствуя его заживлению.     Наиболее интересным является тот факт, что в сыворотке крови пациентов с БК постоянно регистрируется высокая распространенность антител против Saccharomyces cerevisiae (ASCA). Хотя в качестве антигена в этих анализах обычно использовались маннаны S. cerevisiae, дальнейшие исследования показали, что ASCAs связываются и с маннанами других грибков, включая C. albicans. Помимо C. albicans, в кишечнике человека обитает множество других комменсальных грибков, а также грибков, попадающих в организм с пищей. Вопрос о том, могут ли эти грибки также активно модулировать иммунный ответ человека, пока не изучен.    В настоящем исследовании мы показали, что реакция CD4+ Т-клеток против комменсальных и пищевых грибков сильно повышена в крови и воспаленной ткани пациентов с БК, но не с ЯК. Эти реактивные CD4+ Т-клетки проявляют цитотоксические эффекторные функции TH1-клеток, в то время как специфические для C. albicans TH17-клеточные реакции остаются практически неизменными. Цитотоксические TH1-клетки имеют клональную экспансию и высокую перекрестную реактивность на несколько видов комменсальных и пищевых дрожжей, что свидетельствует об их селекции путем хронической встречи с консервативными антигенами, присутствующими в различных дрожжах.     Полученные нами данные указывают на то, что комменсальные и пищевые грибки являются факторами аберрантной реактивности CD4+ Т-клеток у пациентов с БК, и предполагают, что повторная встреча с консервативными антигенами, присутствующими в различных видах микроорганизмов, может приводить к экспансии и хронической активации перекрестно реагирующих на грибки CD4+ Т-клеток. Это может раскрыть общий механизм того, как селекция перекрестно реагирующих Т-клеток позволяет адаптивному иммунитету справляться с огромным разнообразием микробных антигенов, что при отсутствии должной регуляции может привести к развитию хронического течения заболевания и способствовать резистентности к терапии при ВЗК вследствие постоянной активации антигенов.

Принято считать, что противовирусные препараты - это изобретение XX века. Однако недавние исследования открыли неожиданную сторону иммунной системы: она может синтезировать собственные противовирусные молекулы в ответ на вирусные инфекции.    Вирусы не имеют самостоятельного жизненного цикла - они полностью зависят от клеток, которые они инфицируют, поставляя все химические строительные блоки, необходимые для их репликации. Попадая в клетку, вирус захватывает ее механизм и превращает ее в фабрику по производству сотен новых вирусов. Противовирусные препараты - это молекулы, которые инактивируют белки, необходимые для функционирования вируса, используя фундаментальные различия в способах репликации клеток и вирусов.    Одним из ключевых различий между клетками и большинством вирусов является способ хранения генетической информации. Все клетки используют ДНК для хранения генетической информации, однако многие вирусы хранят свою генетическую информацию с помощью РНК. РНК, как и ДНК, построена из цепочки четырех химических "букв", но РНК - одноцепочечная, а ДНК - двухцепочечная. Кроме того, вирусные геномы гораздо меньше клеточных - обычно их длина составляет всего несколько тысяч букв.       Когда вирус реплицируется, он создает множество копий своего РНК-генома с помощью белка, называемого РНК-полимеразой. Полимераза начинает с одного конца существующей цепи РНК и "считывает" строку химических букв по очереди, выбирая подходящий строительный блок и добавляя его к растущей нити РНК. Этот процесс повторяется до тех пор, пока вся последовательность букв не будет скопирована для формирования новой цепи РНК.    Один из классов противовирусных препаратов коварным образом вмешивается в процесс копирования РНК. Построение цепи РНК по принципу "голова к хвосту" требует, чтобы каждая химическая буква имела две точки соединения - "голову" для соединения с предыдущей буквой и "хвост" для присоединения следующей буквы. Эти противовирусные препараты имитируют одну из химических букв, но, что очень важно, не имеют хвостовой точки соединения. Если РНК-полимераза принимает препарат за нужную химическую букву и добавляет его в растущую цепь РНК, то процесс копирования останавливается, поскольку не к чему присоединить следующую букву. По этой причине данный тип противовирусных препаратов называется ингибиторами, завершающими цепь.    Ранее исследователи считали, что противовирусные препараты с терминацией цепи - это исключительно плод человеческой изобретательности, созданный на основе достижений научного понимания вирусной репликации. Однако открытие того, что белок в наших клетках, названный вайперином, синтезирует естественный противовирусный препарат, завершающий цепь, открыло новую сторону нашей иммунной системы.    Вайперин действует путем химического удаления хвостовой части одного из четырех строительных блоков РНК генома вируса. Таким образом, этот блок превращается в противовирусный препарат, обрывающий цепь. Эта стратегия доказала свою высокую эффективность при лечении вирусных инфекций. Например, противовирусный препарат COVID-19 - ремдесивир - действует именно таким образом. Вирусная РНК-полимераза должна соединить многие тысячи букв, чтобы скопировать геном вируса, но противовирусному препарату достаточно один раз обмануть ее, чтобы прервать копирование. Неполный геном не содержит необходимых инструкций для создания нового вируса и становится бесполезным. Более того, хотя клетки также имеют собственные полимеразы, они никогда не реплицируют РНК, как это делают вирусы. Это потенциально позволяет противовирусным препаратам с терминацией цепи избирательно подавлять вирусную репликацию, снижая нежелательные побочные эффекты.    Очевидно, что вайперин не полностью защищает от всех РНК-вирусов - в противном случае ни один РНК-вирус не вызывал бы заболевания. По-видимому, некоторые вирусные РНК-полимеразы, например, полиовируса, эволюционировали таким образом, чтобы дифференцировать противовирусные молекулы и ослаблять их действие. Однако вайперин - это лишь одно из звеньев иммунной системы, которая включает в себя специализированные клетки и белки, защищающие человека от инфекции другими способами.    Ученые обнаружили вайперин около 20 лет назад в ходе поиска генов, включающихся в ответ на вирусные инфекции. Однако выяснить, что же на самом деле делает вайперин, оказалось очень непросто. Особенно озадачила функция вайперина, поскольку он похож на древнюю группу белков, называемых радикальными ферментами SAM, которые обычно встречаются у бактерий и грибков. Примечательно, что у животных ферменты SAM встречаются крайне редко. Воздействие воздуха быстро инактивирует их, и исследователи решили, что у людей они, скорее всего, не работают. Пока неясно, как вайперин избегает инактивации.    Исследователи догадались о функции вайперина, когда заметили, что ген, кодирующий вайперин, находится рядом с геном, участвующим в синтезе одного из строительных блоков РНК. Это наблюдение заставило исследователей задуматься о том, может ли вайперин модифицировать этот строительный блок РНК. Вслед за этим ученые обнаружили белки, подобные вайперину, во всех царствах жизни - от древних бактерий до современных растений и животных. Это означает, что вайперин - очень древний белок, возникший на ранних этапах развития жизни, вероятно, задолго до появления многоклеточных организмов - ведь даже бактерии должны бороться с вирусными инфекциями.    По мере эволюции более сложных форм жизни вайперин был сохранен и интегрирован в сложные иммунные системы современных животных. Таким образом, это недавно открытое звено защиты иммунной системы от вирусов, вероятно, является самым древним.