Во время бактериальной инфекции деление митохондрий способствует активации защитных механизмов организма. Учёные выявили фермент, лежащий в основе этого процесса, что открывает новые перспективы для лечения.
Подобно тому, как патогены используют целый ряд стратегий инфицирования, многоклеточные организмы обладают биологическими механизмами защиты, позволяющими противостоять им. Эти механизмы включают цепочку иммунных реакций, в которой ключевую роль играют митохондрии.
Предыдущие исследования показали, что стресс и микробные инфекции могут вызывать адаптационные процессы в митохондриях, такие как митохондриальный ответ на несвернутые белки (mitochondrial unfolded protein response - UPRmt) ), который способствует восстановлению клеточного гомеостаза, а также митохондриальному делению. Однако оставалось неясным, укрепляют ли эти изменения защитные механизмы организма-хозяина напрямую. Чтобы ответить на этот вопрос, исследователи из Университета Квинсленда изучили связь между митохондриальным делением и иммунной функцией.
В своих результатах, недавно опубликованных в журнале Science Immunology, ученые продемонстрировали, что инфекция Escherichia coli вызывала митохондриальное деление, которое, в свою очередь, активировало UPRmt и стимулировало выработку антимикробных липидных частиц. Эти реакции улучшали элиминацию бактерий как в макрофагах млекопитающих, так и в модельном организме - черве Caenorhabditis elegans. Исследователи также идентифицировали специфический транскрипционный фактор и фермент, регулирующие этот антимикробный механизм, подчеркнув их потенциал в качестве терапевтических мишеней.
Сначала исследователи заразили макрофаги мышей E. coli и обнаружили, что в ответ на инфекцию происходило увеличение количества митохондрий, вызванное их делением. Чтобы подтвердить это наблюдение, исследователи использовали комбинированное воздействие нескольких соединений, чтобы подтолкнуть митохондрии в противоположном направлении — к митохондриальному слиянию. Для этого они использовали промотор митохондриального слияния M1 вместе с ингибитором митохондриального деления № 1 или путем подавления экспрессии гена, участвующего в делении; ни один из этих компонентов не повлиял на рост бактерий, но исследователи наблюдали увеличение количества внутриклеточных E. coli в макрофагах. Эти результаты показали, что деление митохондрий помогало макрофагам уничтожать бактерии, по сути, по принципу «разделяй и властвуй». Исследователи наблюдали аналогичную картину у C. elegans: у червей с более интенсивным делением митохондрий уровень бактерий был ниже.
Затем исследователи сосредоточились на активности UPRmt во время инфекции у червей. В условиях стресса процесс UPRmt начинается с ядерной транслокации активирующего фактора транскрипции, связанного со стрессом-1 (ATFS-1), для восстановления митохондриального гомеостаза. Используя маркер зеленого флуоресцентного белка (GFP), исследователи наблюдали более высокие сигналы GFP — указывающие на более сильную активность UPRmt — у червей с повышенным уровнем митохондриального деления. Это показало, что деление митохондрий активирует этот защитный путь. Затем они проверили, существует ли подобный механизм в клетках млекопитающих, изучив atf4 и atf5, которые связаны с atfs-1. Когда эти гены были подавлены, в макрофагах наблюдался более высокий уровень внутриклеточной E. coli, что свидетельствует о важности этих факторов для борьбы с инфекцией.
Чтобы глубже изучить этот вопрос, исследователи проанализировали ATF5 в клетках млекопитающих и контролируемые им антимикробные реакции. Они обнаружили, что он активирует гены, участвующие в производстве антимикробных липидных частиц, и в соответствии с этим наблюдали увеличение плотности липидных частиц в клетках, склонных к делению. Однако не все патогены ведут себя одинаково. Некоторые, такие как Salmonella typhimurium, могут выживать внутри макрофагов и манипулировать поведением митохондрий в своих интересах. В этом случае S. typhimurium может ингибировать деление митохондрий.
Чтобы определить способ борьбы с этим механизмом, ученые исследовали гистондеацетилазу 6 (HDAC6) — фермент, участвующий в инициации митохондриального слияния. Когда они ингибировали HDAC6 в клетках, инфицированных S. typhimurium, митохондриальное деление и образование липидных частиц усилились, что улучшило способность клеток очищаться от бактерий. В целом эти результаты дают более глубокое понимание митохондриальных адаптаций и предполагают, что HDAC6 может стать терапевтической мишенью для контроля инфекций.
