Группы населения, на которые COVID-19 оказывает наиболее значительное влияние, - пожилые люди и пациенты с предшествующими заболеваниями, включая диабет, гипертонию, ожирение, метаболический синдром, сердечно-сосудистые заболевания и хронические заболевания легких, такие как ХОБЛ и астма.
В новом исследовании, опубликованном 8 ноября в журнале JCI Insight, ученые Университета Брауна описывают клеточные и молекулярные события, которые объясняют, почему у этих групп выше риск заражения и возникновения тяжелых побочных эффектов и летального исхода.
"В этой статье подробно описывается серьезное открытие в области COVID-19", - говорит соавтор исследования Джек А. Элиас. "В ней показано, что уровень белка под названием хитиназа 3-подобный-1 увеличивается с возрастом, а также с сопутствующими заболеваниями и инфекциями. Более того, хитиназа 3-подобный-1 усиливает инфекцию SARS CoV-2". Полученные результаты не только отвечают на важные вопросы о ключевых механизмах функционирования SARS-CoV-2, говорит Элиас, но и имеют прямое отношение к разработке терапевтических средств для борьбы с вирусной инфекцией.
Элиас и коллеги в последнее время сосредоточились на биологии ферментов и ферментоподобных молекул, называемых хитиназами и хитиназоподобными белками соответственно. Особый интерес представляет содержащийся в крови хитиназоподобный белок под названием хитиназа 3-подобный-1. "Мы изучали это семейство генов в течение некоторого времени и знаем, что оно обладает большим количеством биологических эффектов, а также играет чрезвычайно важную роль как в здоровом организме, так и при патологических состояниях", - говорит Элиас.
Белок хитиназа 3-подобный-1 является краеугольным камнем механизма, который активируется во время травмы и воспаления. Эти и другие исследователи показали, что циркулирующие уровни хитиназы 3-подобного-1 повышаются во время инфекции, особенно при заболеваниях, характеризующихся воспалением и изменениями тканей - таких как эмфизема, астма и ХОБЛ, то есть тех же сопутствующих заболеваниях, которые являются факторами риска для COVID-19. Интересно, что уровень хитиназы 3-подобного-1 также повышается при естественном старении. Более того, сообщалось, что они являются лучшим предиктором смертности от всех причин у людей в возрасте 80 лет.
По словам Элиаса, исследователи подумали, что смогут взять часть работы, которую они уже проделали с этим семейством генов, и применить ее к COVID-19. Они решили изучить связь между хитиназо 3-подобным-1 и рецептором ACE2 с которым связывается SARS-CoV-2 для проникновения в клетки человека. В серии исследований ученые сравнили влияние хитиназы 3-подобного-1 на ACE2, а также на другие протеазные ферменты, которые метаболизируют белок шипа и способствуют развитию инфекции. Они изучали эти взаимодействия в легких мышей, генетически модифицированных так, чтобы уровень хитиназы 3-подобного-1 был повышенным, а также мышей с дефицитом хитиназы 3-подобного-1. Также проводились эксперименты по изучению воздействия хитиназы 3-подобного-1 на эпителиальные клетки легких человека. Исследователи обнаружили, что уровень хитиназы 3-подобного-1 увеличивается с возрастом, сопутствующими заболеваниями и инфекцией. Кроме того, они отметили, что хитиназа 3-подобный-1 является мощным стимулятором рецептора, который SARS-CoV-2 использует для инфицирования клеток.
Воодушевленные этим открытием, исследователи разработали моноклональное антитело под названием FRG, которое атакует определенную область хитиназы 3-подобного-1 - и это оказалось важным шагом. Они обнаружили, что это "терапевтическое" антитело мощно блокирует индукцию рецептора ACE2. Таким образом, в присутствии этого терапевтического антитела вирус не может проникнуть в систему хозяина, что означает, эти результаты могут проложить путь к разработке терапевтических средств для защиты людей от инфекции.
"В этой работе мы показываем, что если мы создадим антитела или другие малые молекулы, способные ингибировать хитиназа 3-подобный-1, то они могут стать и профилактическими и терапевтическими средствами для борьбы с инфекцией", - сказал Элиас. В настоящее время сотрудники группы изучают, как эти антитела реагируют с различными вариантами SARS CoV-2, включая дельта-вариант, который недавно изменил ход пандемии.
