Большинство из нас помнит две вещи из школьной биологии: что митохондрии - это энергетические центры клеток и что мы наследуем стабильные наборы хромосом от двух родителей.
Оба трюизма верны лишь отчасти. Митохондрии делают гораздо больше, чем просто производят энергию, - они также накапливают и передают информацию о состоянии клетки. А наши хромосомы, хотя и надежно спрятаны в ядре клетки, далеко не стабильны. Кусочек генетического кода из другой хромосомы или даже от вируса может встроиться в цепочку ДНК, изменив ее и наше функционирование.
Митохондрии происходят от древних бактерий, которые миллионы лет назад были проглочены клеткой-предком, от которой произошло все живое. Как и живые существа, они обладают собственными генами, называемыми митохондриальной ДНК (мтДНК). Начиная с 1960-х годов исследователи показали - сначала на мышах, а затем на дрожжах и людях, - что части мтДНК могут каким-то образом проникать в хромосомы, и назвали эти вставки ядерными сегментами митохондриальной ДНК, или ньюмитами (numt - сокращение от nuclear-mitochondrial DNA segments). В 2022 году Патрик Чиннери из Кембриджского университета и его коллеги составили каталог ньюмитов у более чем 60 000 человек и обнаружили, что новые ньюмиты появляются примерно раз в 4 000 рождений. Все мы ходим с ньюмитами, унаследованными от предков в наших хромосомах.
Однако в 2024 году Вейчен Чжоу, Райан Миллс и Кальпита Каран сделали удивительное открытие. Ньюмитогенез, или образование новых ньюмитов, происходит не только на протяжении тысячелетий, но и, вероятно, несколько раз в течение жизни человека. В культурах человеческих клеток ньюмитогенез происходит в течение нескольких дней или недель. Кроме того, ньюмиты, по-видимому, особенно сосредоточены в мозге и могут влиять на продолжительность нашей жизни.
Эти новаторские исследования начались в Медицинском центре Университета Раш, где группа под руководством нейробиолога Дэвида Беннетта секвенировала ДНК из более чем 1000 образцов мозга людей, участвовавших в долгосрочном исследовании старения. Проанализировав эти данные, Чжоу, Миллс, Каран и их коллеги обнаружили, что хромосомы в клетках мозга имеют множество ньюмитов. Интригующе, но в префронтальной коре головного мозга, где сосредоточено рациональное мышление высокого уровня, было особенно много таких включений. И люди с большим количеством ньюмитов в префронтальной коре умирали раньше. Люди с нормальным уровнем интеллекта теряли до пяти лет жизни на один ньюмит. (У людей с деменцией, вызванной болезнью Альцгеймера, ньюмиты, похоже, не имели значения: их возраст на момент смерти не зависел от количества ньюмитов в префронтальной коре).
Все предыдущие поиски ньюмитов проводились с использованием иммунных клеток из образцов крови, поэтому научное сообщество десятилетиями не замечало этого потрясающего факта. Иммунные клетки крови проходят постоянный контроль качества, поэтому только лучшие клетки выживают, чтобы быть в итоге секвенированными. Предположительно, иммунные клетки с ньюмитами отсеиваются - а может, ньюмиты просто не встречаются в иммунных клетках. В мозге плохие нейроны не могут быть так легко отсеяны, поэтому нейроны с изменениями генома, вызванными ньюмитами, сохраняются достаточно долго, чтобы встретиться с секвенированием.
Как же эти фрагменты мтДНК вообще попадают в ядро? Митохондрии, как мы теперь знаем, имеют множество способов выпустить свою ДНК в цитоплазму, окружающую клетку-хозяина. Попав туда, фрагменты мтДНК могут пробраться в ядро либо через поры в его стенке, либо, если клетка делится, просочиться внутрь, пока оболочка растворяется и собирается заново. В любом случае, высвобождение мтДНК, по-видимому, является процессом, контролируемым митохондриями.
Гипотетические пути образования NUMT. А — деградация поврежденной митохондрии, В — лизис митохондрии, С — «захват» митохондрии ядром, D — слияние оболочек митохондрии и ядра, E — интеграция митохондриальной ДНК в поврежденные участки хромосом. Иллюстрация из статьи E. Hazkani-Covo et al., 2010. Molecular Poltergeists: Mitochondrial DNA Copies (numts) in Sequenced Nuclear Genomes
То, что ньюмиты могут негативно влиять на здоровье, возможно, не так уж удивительно. Ретротранспозоны, фрагменты генов, которые переходят из одной хромосомы в другую, вызывают воспаление и, возможно, способствуют старению. В 2017 году Кешав К. Сингх и другие специалисты из Университета Алабамы показали, что ньюмитогенез ускоряется в раковых клетках и может способствовать возникновению рака.
Но насколько быстро могут возникать новые ньюмиты в нормальных клетках? Чтобы ответить на этот вопрос в исследовании 2024 года Каран использовала базу данных Cellular Lifespan Study, разработанную Габриэлем Штурмом, в которой клетки разных людей культивировались in vitro и наблюдались с течением времени по мере их старения. Она обнаружила, что культивируемые человеческие клетки в среднем накапливают один новый ньюмит каждые 13 дней - поразительная скорость. Изъятие клеток из организма ускоряет многочисленные признаки старения, что может объяснить, почему ньюмитогенез происходит так быстро в клеточных культурах.
Было также обнаружено, что стресс ускоряет ньюмитогенез. Работа, которую Штурм и коллеги опубликовали в 2023 году, показывает, что «энергетический» стресс, вызванный дефицитом энергии в клетке, может подорвать здоровье митохондрий. Каран обнаружила, что при дисфункции митохондрий, как это происходит у людей с митохондриальными заболеваниями (и, в меньшей степени, у людей с диабетом и другими метаболическими нарушениями), клетки в культурах накапливали ньюмиты в 4,7 раза быстрее. В клетках с дефектными митохондриями новый ньюмит появлялся примерно раз в три дня.
Эти результаты свидетельствуют о новом способе влияния стресса на биологию наших клеток: митохондрии чаще высвобождают фрагменты мтДНК, которые затем «заражают» хромосомы. Кроме того, митохондрии формируют наше здоровье еще одним способом, не ограничиваясь преобразованием энергии: они напрямую изменяют последовательность нашего генома. Ньюмитогенез может служить для ускорения эволюции в ответ на стресс.
Но самое главное, учитывая, что люди с большим количеством ньюмитов в мозге умирают раньше, мы должны добавить ньюмитогенез в список механизмов, которые могут влиять на продолжительность нашей жизни. Митохондрии, конечно, дают нам энергию, но они также могут способствовать угасанию нашего внутреннего пламени жизни.
