Микробиом человека: cимбиоз и патогенез (аннотация)
В этом обзоре рассматривается несколько статей, охватывающих ряд интересных аспектов, которые подчеркивают роль микробиоты в организме человека, взаимодействие микробов с хозяином и их последующий вклад в патогенез хронических воспалительных заболеваний, а также метаболических нарушений.
Основываясь на собранной информации, некоторые исследовательские группы также представили потенциал использования этих данных для разработки эффективных профилактических и терапевтических методов, направленных на конкретные бактериальные сообщества.
Революционные инструменты научных исследований: более чувствительные, продвинутые и точные методы исследования микробиома
Помимо доступной цены, секвенирование нового поколения ускоряет процесс идентификации бактерий (минуя необходимость культивирования) и предоставляет колоссальную ценную информацию в сочетании с большими данными других аналитических методов, таких как проточная цитометрия, газовая или жидкостная хроматография. В одном из недавних исследований было предложено новое, пересмотренное соотношение бактерий и клеток человека 1:1 после всестороннего изучения микробиома человека несколько лет назад (Sender et al., 2016).
В частности, толстая кишка содержит ~10 триллионов клеток, или 33% от общего количества бактериальных клеток в организме человека, что делает ее местом с наибольшим количеством микроорганизмов по сравнению с другими отделами желудочно-кишечного тракта. Dong et al. поделились своими результатами в рамках этой темы исследования, где они наблюдали специфические бактериальные сигнатуры, характерные для полости рта и других частей желудочно-кишечного тракта. Эти результаты имеют большое значение, поскольку служат своего рода "отправной точкой" для улучшения понимания микробиома в здоровье человека.
Как микробиом отражает состояние здоровья человека?
На сегодняшний день отношения между человеком и микробами представляются довольно сложными; можно даже назвать их драматическими отношениями любви и ненависти, поскольку некоторые из них могут вызывать смертельно опасные инфекции, а часть из них улучшает здоровье хозяина. Будучи хозяевами, люди предоставляют микробам среду обитания. В обмен на это большинство микробов возвращают "услугу" в другой форме (формах), включая обеспечение хозяина питательными веществами путем расщепления определенных субстратов (т.е. поддержка метаболизма хозяина) и защиту хозяина от вредных, условно-патогенных микроорганизмов посредством колонизации среды обитания и иммуномодулирующих реакций.
Iacob et al. обсудили важность кишечного микробиома в поддержании целостности барьера, способствующего и сохраняющего иммунный гомеостаз во время кишечных инфекций. Вопрос о том, является ли кишечник младенца стерильным или лишенным микроорганизмов при рождении, остается предметом жарких споров среди научного сообщества. Микробиота кишечника младенца начинает развиваться уже через несколько часов после рождения и стабилизируется по достижении двухлетнего возраста. Различия в микробиоме обусловлены несколькими факторами, включая способ родов, историю грудного вскармливания и использование лекарственных препаратов (например, прямое применение антибиотиков или антенатально матерью).
Например, у младенцев, рожденных путем кесарева сечения и не имеющих контакта с микробиомом влагалища, выше риск развития астмы, аутоиммунных заболеваний и болезней обмена веществ. Таким образом, в настоящее время широко признано, что воздействие вагинального микробиома матери или "вагинальный посев" помогают формированию здорового микробиома кишечника и "загрузке" иммунной системы младенца (Dominguez-Bello et al., 2010; Ferretti et al., 2018; Stinson et al., 2018; Zhu et al.). Zhu et al. оспорили идею о "стерильной" здоровой полости матки во время беременности и отметили, что бактериальная колонизация действительно имеет место во время беременности. Несмотря на то, что метагеномное исследование на основе гена 16S рРНК выявило определенные группы бактерий, эти микроорганизмы были либо нежизнеспособны, либо редко поддавались культивированию.
Однако исследователи смогла извлечь, культивировать и идентифицировать бактерии из плаценты, что привело к предположению, что бактерии, извлеченные из амниотической жидкости, могут распространяться другими путями (например, через кровь или плаценту). Как бы то ни было, результаты исследования Liu et al. еще больше подтвердили мысль о том, что способ родов влияет не только на микробиом младенца. Исследователи наблюдали довольно необычные изменения в микробиоме материнской мочи после кесарева сечения: количество полезных бактерий (в том числе относящихся к филуму Firmicutes) резко сократилось при увеличении популяций потенциально патогенных бактерий, таких как Pseudomonas spp. (относящихся к филуму Proteobacteria и семейству Pseudomonadaceae). Эти результаты свидетельствуют о потенциале этих микробных популяций, которые могут служить маркерами риска для клиницистов, рассматривающих возможность защиты этих матерей от инфекционных заболеваний.
Дисбиоз кишечника может напрямую влиять на здоровье желудочно-кишечного тракта. Дисбиоз может возникнуть из-за чрезмерного роста или вторжения патогенных микроорганизмов в кишечник, нарушая целостность эпителиального барьера кишечника и усиливая воспаление. Поскольку хроническое воспаление в толстой кишке может привести к развитию рака толстой кишки, Osman et al. провели обзор доступных методов и баз данных, помогающих определить дисбиоз, и обобщили перечень бактерий, связанных с колоректальным раком, на основе литературных данных. С другой стороны, Wang et al. представили данные, свидетельствующие о причинной роли микробиома кишечника в развитии неалкогольной жировой болезни печени. У гнотобиотических мышей, получавших микробиоту кишечника от генетически тучных человеческих доноров, развился макровезикулярный стеатоз печени с повышенной концентрацией печеночных триглицеридов и холестерина.
Эти симптомы не наблюдались у тех, кто получал микробиоту кишечника от донора-человека с генетическим ожирением после диетической программы снижения веса. Аналогичным образом, Deng et al. также использовали гнотобиотических мышей в своем исследовании, которое показало, что две группы мышей, получавших микробиоту кишечника от ребенка до и после диетического вмешательства (диеты, состоящей из цельного зерна, продуктов традиционной китайской медицины и пребиотиков), имели совершенно разные физиологические фенотипы, каждый из которых был похож на фенотип донора. Группа проанализировала дифференциально экспрессированные (DE) миРНК и гены в толстой кишке и печени, что впоследствии позволило предположить причинную роль дисбиоза кишечника в ожирении. Dinakaran и др. изучили образцы толстой кишки пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК). Они обнаружили значительную разницу в дисбиозе у афроамериканцев по сравнению с кавказскими пациентами, а также более высокую численность патогенных бактерий в пораженном участке по сравнению с соседними образцами здоровой толстой кишки.
Помимо рака толстой кишки и заболеваний печени, Chong et al. провели тщательный поиск литературы и собрали необходимую информацию, подчеркивающую связь между дисбиозом кишечника и синдромом раздраженного кишечника (СРК). Являясь многофакторным заболеванием, СРК представляет собой хроническое функциональное расстройство кишечника, которое требует длительного лечения, включая изменение рациона питания и образа жизни. Наиболее поразительным было наличие у этих пациентов сопутствующих расстройств, особенно тревожных и депрессивных. Пока еще явно не хватает объяснений, как микроорганизмы в кишечнике взаимодействуют с нейронами в мозге, что приводит к поведенческим или эмоциональным изменениям, но все больше фактов подчеркивают важность оси кишечник-мозг.
Coretti et al. наблюдали значительное увеличение количества Bacteroidetes и Proteobacteria, а также снижение количества Actinobacteria у маленьких детей (в возрасте 2-4 лет) с расстройством аутистического спектра (РАС). Та же группа исследовала уровень короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) в кале и обнаружила значительное увеличение бутирата у пациентов с РАС по сравнению со здоровыми людьми. Несмотря на то, что их уровень был в пределах нормы, авторы исследования отметили, что чрезмерная распространенность бактерий, продуцирующих бутират, потенциально может привести к неврологическим и психоневрологическим расстройствам.
Помимо поддержки метаболизма хозяина, микробы производят широкий спектр полезных соединений, включая антибиотики и некоторые КЦЖК, которые могут функционировать как "сигнальные молекулы" и модулировать иммунный ответ хозяина (Ganapathy et al., 2013). Zuo и Ng опубликовали обзор по данной теме исследования, в котором подчеркивается роль микробиома кишечника при ВЗК. Они указали, что низкое потребление пищевых волокон и низкий уровень КЦЖК связаны с развитием ВЗК. Кроме того, на стабильность и состав микробиома кишечника может влиять рацион питания хозяина и пищевые добавки, такие как пробиотики и пребиотики, что подчеркивает важность изменения пищевого поведения хозяина для восстановления здоровья путем восстановления баланса микробного состава.
Изменения микробиома как биомаркеры и потенциальная цель лечения
Микробы внутри нас могут стать ответом на выявление и решение множества проблем со здоровьем. Вместо использования инвазивных методов, таких как забор крови или эндоскопическое обследование, некоторые группы специалистов выступают за идею скрининга микробиома кала для выявления специфических бактериальных сигнатур, которые могут быть использованы в качестве биомаркеров или даже прогностических маркеров. Lu et al. обсудили уникальные микробные характеристики кишечника у реципиентов печени с аномальными и нормальными функциями печени. В исследовании описан индекс фекального микробиома, измеряющий специфические изменения Staphylococcus и Prevotella spp., которые могут быть использованы для различения пациентов с аномальной и нормальной функцией печени. Эти результаты могут помочь врачам в принятии последующих решений для обеспечения быстрого восстановления функции печени и восстановления кишечной микробиоты у пациентов после трансплантации.
Одним из самых простых способов манипулирования микробиомом кишечника является изменение рациона питания. Концепция пре- и пробиотиков всегда была в центре внимания в пищевой промышленности. Пробиотики - это микробы, которые способствуют укреплению здоровья хозяина (при введении в достаточном количестве), а пребиотики - это неперевариваемые продукты питания или соединения, которые могут метаболизироваться микробами и оказывать благоприятное физиологическое воздействие на хозяина через модуляцию микробного состава или активности. Например, Lactococcus spp. является часто используемым пробиотиком в молочных продуктах, и они могут регулировать иммунный ответ путем прямой выработки цитокинов или индукции цитокинов в иммунных клетках.
Jacouton и др. показали, что Lactobacillus casei BL23 обладает противоопухолевой активностью против колоректального рака через регуляцию активности естественных клеток-киллеров и стимуляцию выработки IL-2. Несомненно, дальнейшие углубленные исследования стабильности и устойчивости полезных микробов с помощью добавок и пребиотиков могут улучшить взаимоотношения хозяина и микроорганизмов. Исследователи могут применить эти знания в стратегии терапевтических и профилактических мер против заболеваний путем обращения вспять дисбиоза в микробиоме и улучшения общего состояния здоровья человека. Rodionov et al. и Sharma et al. подчеркнули идею диетического ответа микробных сообществ кишечника при разработке лечения синдромов и заболеваний, связанных с дисбиозом, с помощью рациональных пищевых добавок. Rodionov et al. использовали геномику и подход прогностического моделирования для изучения восьми витаминов группы В, использования кейвозина и возможностей обмена в микробиоме кишечника.
Аналогичным образом, экспериментальные исследования Sharma et al. подтвердили гипотезу о совместном использовании витаминов группы В микробами кишечника, поскольку относительное обилие ауксотрофных видов оставалось неизменным при отсутствии витаминов группы В или их значительном избытке. Таким образом, понимание взаимодействия микробы - микробы не менее важно, чем взаимодействие хозяин - микробы, когда речь идет о разработке профилактических и терапевтических стратегий, направленных на восстановление микробиома.
Кроме того, трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) - это процедура, при которой специально приготовленный материал фекалий от здоровых доноров доставляется реципиенту для улучшения состояния здоровья путем восстановления баланса микробного сообщества кишечника. Использование ТФМ началось во времена китайской цивилизации: врач традиционной китайской медицины вылечил пациентов с пищевым отравлением и тяжелой диареей, употребляя "желтый суп", содержащий взвесь человеческих фекалий. В наши дни ТФМ используется для лечения пациентов с множественными рецидивирующими инфекциями Clostridium difficile, которые не смогли ответить на традиционное лечение антибиотиками.
Помимо микробиома кишечника, потенциально все большее внимание уделяется изучению микробиомов других органов, в особенности для разработки биомаркеров. В рамках этой темы исследований имеется несколько статей, посвященных изучению микробиома других органов, таких как микробиом носа, влагалища, мочеиспускательного канала и простаты. Ma et al. сравнили микробиомные профили образцов простатической жидкости пациентов с раком простаты и здорового контроля. Обычно для выявления рака простаты используются инвазивные процедуры, такие как биопсия и измерение простато-специфического антигена, что часто приводит к ошибочному диагнозу из-за высокой чувствительности и низкой специфичности. Это пилотное исследование продемонстрировало более низкое микробное разнообразие в жидкости предстательной железы пациентов с раком простаты по сравнению со здоровым контролем.
Camelo-Castillo et al. сравнили микробиоту носоглотки детей с инвазивным пневмококковым заболеванием (ИПЗ) с соответствующим контролем. Отмечая, что специфические профили микробиоты должны быть тщательно изучены в качестве потенциальных биомаркеров ИПЗ или бессимптомной колонизации, авторы исследования подчеркнули, что выявление полезных бактерий с помощью такого рода исследований может помочь в борьбе с пневмококковыми инфекциями, возможно, путем включения этих микроорганизмов в состав пробиотических препаратов. При этом данные исследования служат важной ступенькой в определении конкретных видов бактерий в качестве новых диагностических биомаркеров. Они открывают захватывающую перспективу для рассмотрения возможности их использования в различных заболеваниях для разработки лучших терапевтических и профилактических стратегий в ближайшем будущем.
Заключение
С ростом способности понимать метаболические и функциональные возможности микроорганизмов, вклад микробиома в здоровье человека и различные заболевания становится все более очевидным. Исследователи пытаются распутать сложные взаимоотношения между микробами и человеком как хозяином. Необходима дальнейшая работа по продвижению к персонализированной медицине путем восстановления баланса микробиома кишечника, независимо от замены популяции с помощью ТФМ или введения пребиотиков или пробиотиков. Как предполагают Bodkhe et al., возможно, стоит исследовать микробиом близких родственников пациентов, страдающих наследственными заболеваниями, такими как целиакия.
Эти исследования могут дать более полное представление об изменениях в микробиоме во время прогрессирования заболеваний или в переходный период. Учитывая сложность взаимодействий хозяин-микроб и микроб-микроб, определение "базового уровня" здорового микробиома кишечника представляется следующим препятствием для всех участников исследований микробиома. Тем не менее, результаты исследования укрепляют существующее мнение о дисбиозе и здоровье человека и свидетельствуют о важности поиска ассоциации между различными микробиомами в организме человека. Понимание симбиотических отношений между человеческим хозяином и микробиомом гарантирует успех в восстановлении микробиома для профилактики, управления и лечения заболеваний.
