Почему усилия по созданию лучших и более универсальных вакцин против коронавируса терпят неудачуПочему усилия по созданию лучших и более универсальных вакцин против коронавируса терпят неудачу
"Вакцины, которые у нас есть, потрясающие, но мы можем сделать лучше, чем просто потрясающие", - сказал Ашиш Джа, координатор Белого дома по COVID-19, на саммите по вакцинам, собравшем на днях исследователей, компании и правительственных чиновников.
"В конечном счете, нам нужны вакцины, которые смогут защитить нас, что бы ни преподнесла нам мать-природа".
Но на саммите не было озвучено ни конкретного требования к Конгрессу о финансировании, ни каких-либо конкретных планов, поэтому разработчикам вакцин и общественности не стоит ожидать второй программы "Warp Speed" (Государственно-частное партнерство, инициированное правительством Соединенных Штатов в 2020 году для содействия и ускорения разработки, производства и распространения вакцин, терапевтических и диагностических средств против COVID-19 - прим.ред.), многомиллиардной программы правительства США по разработке первых вакцин COVID-19. Научные, логистические и нормативные препятствия для вакцин нового поколения еще сильнее.
Программа Warp Speed доказала, что путь от только что идентифицированного вируса до безопасной и эффективной вакцинации можно пройти всего за 11 месяцев - то есть во много раз быстрее, чем когда-либо прежде. Сегодня существует несколько десятков проектов по созданию вакцин, защищающих от будущих мутантов SARS-CoV-2 или использующих "пан" подход, чтобы противостоять неизвестным коронавирусам, которые еще не перешли к человеку. Но только один кандидат, разработанный армией США, прошел фазу 1 клинических испытаний.
"Мы хотим начать клинические испытания уже завтра, но на пути к этому стоит множество препятствий", - говорит иммунолог из Йельского университета Акико Ивасаки, участница саммита в Белом доме, которая разработала вакцину, применяемую в виде назального спрея.
Во-первых, финансирование становится гораздо более ограниченным, чем во времена Warp Speed: Коалиция за инновации в области обеспечения готовности (CEPI) вложила лишь скромные 200 миллионов долларов в 11 проектов, проводимых небольшими компаниями и учеными, а Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний США (NIAID) выделил всего 43 миллиона долларов на четыре программы по созданию вакцин против панкоронавируса. Кроме того, усилия сталкиваются с нехваткой материалов, необходимых для производства вакцин, нехваткой приматов для тестирования вакцин-кандидатов и неопределенностью в отношении того, как оценивать новые вакцины в популяциях, которые уже имеют иммунный ответ на SARS-CoV-2.
Некоторые ученые считают, что существует более глубокое препятствие."Чувство срочности полностью исчезло", - считает Флориан Краммер, вирусолог из Медицинской школы Икан при Маунт-Синай, который разрабатывает вакцины против пан-COVID-19 и пан-гриппа.
Это вполне понятно, говорит Монсеф Слауи, научный руководитель программы Warp Speed и опытный разработчик вакцин. Несмотря на то, что новые варианты SARS-CoV-2 снижают способность современных вакцин COVID-19 блокировать инфекцию и предотвращать симптоматическое заболевание, эти вакцины все еще предотвращают тяжелые заболевания и смерть. "Существующие вакцины эффективно справляются с пандемией, поскольку приоритетом номер один является смертность и заболеваемость", - говорит Слауи.
"Панкоронавирусные вакцины, какое бы определение вы для них ни использовали, - это скорее подготовка к пандемии, чем борьба с ней".
Понятие "пан" в потенциальных вакцинах нового поколения часто зависит от того, кто их разрабатывает, поскольку реализуемые проекты преследуют самые разные цели. Самая скромная, но все же амбициозная цель - избежать гонки по созданию специфических бустеров, играющих в догонялки с последним вариантом SARS-CoV-2, и вместо этого разработать вакцины, которые смогут надежно защищать от тяжелых заболеваний и любых будущих мутантов пандемического коронавируса.
Лоуренс Кори из Онкологического исследовательского центра Фреда Хатчинсона, который был одним из руководителей сети клинических испытаний в рамках проекта Warp Speed, больше всего заинтересован в вакцинах COVID-19, которые ставят свои цели еще выше и обещают снизить риск заражения и избегания всех побочных эффектов SARS-CoV-2. "Действительно ли мы хотим иметь 90 000 смертей от COVID [в Соединенных Штатах] в год?", - спрашивает Кори. И он призывает к большей государственной поддержке, чтобы не растратить динамику развития этой области. "Есть много идей", - говорит он. "Чего не хватает, так это обязательств".
Следующий тип вакцин направлен на защиту от сарбековирусов - группы, включающей SARS-CoV-2 и SARS-CoV-1 - причину вспышки внезапного острого респираторного синдрома (SARS) 20 лет назад, а также родственников вируса у летучих мышей и панголинов, которые могут вызвать следующую вспышку у человека. Вакцина с еще большей "широтой охвата" будет противостоять роду бетакоронавирусов, который включает сарбековирусы, мербековирусы, например, вызывающий ближневосточный респираторный синдром, и два вируса, которые сегодня вызывают обычную простуду. Окончательная вакцина должна работать против всех четырех родов семейства коронавирусов.
Все работы в этой области "действительно находятся на ранней стадии", - говорит Мелани Сэвилл, возглавляющая научно-исследовательскую работу в области вакцин в CEPI. "Я бы отнесла это к исследованиям с высоким риском и высокой отдачей", - говорит она. "Мы должны управлять ожиданиями людей".
Кайвон Моджаррад и его коллеги из Научно-исследовательского института Уолтера Рида (WRAIR) имеют единственного кандидата на вакцину против панкоронавируса, который пока не прошел клинические испытания. Для запуска иммунного ответа вакцина использует тот же белок спайка коронавируса, что и многие существующие вакцины, но пытается улучшить способ его представления иммунной системе. Кандидат WRAIR содержит несколько копий спайка, связанного с ферритином, белком, который обычно переносит железо в крови. Рецепторы на поверхности В-клеток, вырабатывающих антитела, могут перекрестно связываться с этими плотно расположенными шипами, что теоретически приводит к выработке более мощных антител. В исследованиях in vitro вакцина нейтрализовала широкий спектр вариантов SARS-CoV-2. WRAIR планирует вскоре опубликовать данные исследования фазы 1.
Ограниченная доступность животных для испытания экспериментальных вакцин затормозила другие проекты. Эндрю Уорд, структурный биолог из Scripps Research, который начал работать над вакцинами против коронавируса за 5 лет до начала пандемии, говорит, что существует "огромная конкуренция" за обезьян и лучшие мышиные модельные системы. В рамках программы Warp Speed животных распределяли между наиболее перспективными кандидатами в вакцины, но сейчас усилия превратились просто в свободную продажу, а не в скоординированный проект", - рассказывает Уорд, который в результате обратил большую часть своего внимания на вакцины против гриппа.
Ивасаки, которая считает, что назальный спрей может расширить защиту, стимулируя выработку антител на слизистых оболочках, которые имеют в два раза больше "рук" для связывания вирусов, чем Y-образные антитела, образующиеся при инъекциях, также испытывает трудности с получением обезьян для исследований. "Если бы правительство организовало помощь нам, дело пошло бы гораздо быстрее", - говорит она.
NIAID финансирует только два гранта на исследования вакцины против панкоронавируса, инициированные исследователями. Один из них достался Лбаширу БенМохамеду, иммунологу из Калифорнийского университета, который получил 5-летний грант в размере 3,6 миллиона долларов и надеялся начать клинические испытания в этом году. Но его команде тоже пришлось ждать доступа к животным моделям, которые нужны для выбора наиболее перспективного кандидата в вакцины. Теперь он надеется на 2023 год - если его коллектив сможет преодолеть эту еще одну проблему.
Работая со стартап-компанией TechImmune, команда БенМохамеда разработала свою вакцину-кандидат, сначала проанализировав сарбековирусы, которые инфицируют людей, верблюдов, летучих мышей, норок и панголинов, на предмет общих генетических последовательностей. Затем они создали белки, которые отражают эти консервативные регионы и соединили их вместе. Как и существующие вакцины Moderna и Pfizer-BioNTech, их вакцина кодирует эти сохраненные белки в мессенджерной РНК и рассчитывает на то, что организм превратит этот код обратно в белок. Но нехватка липидных оболочек, необходимых для упаковки и защиты РНК, замедлила прогресс. "Мы сталкиваемся с необходимостью встать в очередь на многие из этих вещей", - говорит Джеффри Улмер, президент компании TechImmune. "Спрос намного превышает предложение".
Биохимик Памела Бьоркман из Калифорнийского технологического института рассказывает, что многообещающая пансарбековирусная вакцина ее группы, скорее всего, появится в клинике еще позже, возможно, в 2024 году. Эта команда вырезала критическую часть шипа из восьми различных сарбековирусов - так называемый домен связывания рецептора - и сшила их вместе в "мозаику". Ее группа столкнулась с производственными проблемами и только недавно получила существенную поддержку: 5 июля CEPI объявил о выделении гранта в размере до 30 миллионов долларов на проведение испытаний кандидата в первой фазе. "Это заняло больше времени, чем мы надеялись", - отмечает Бьоркман.
Сложный испытательный полигон
Чтобы доказать свою состоятельность, вакцинам против панкоронавируса придется пройти гораздо более трудный путь, чем первым вакцинам COVID-19. Люди, участвовавшие в испытаниях первых вакцин COVID-19, не имели специфического иммунитета к SARS-CoV-2, что позволяло легко оценить, обеспечивают ли прививки защиту. Сегодня большинство людей вакцинированы, инфицированы вирусом или и тем, и другим. Даже самое незначительное требование для вакцины против панкоронавируса - доказательство защиты от всех известных вариантов SARS-CoV-2 - будет трудно доказать, прогнозирует Барни Грэм из NIAID, который долгое время работал над вакцинами против панкоронавируса в NIAID и помогал компании Moderna разрабатывать вакцину COVID-19.
Грэм также отмечает, что иммунный ответ на любую новую вакцину против SARS-CoV-2 будет искажен памятью иммунной системы о первых вирусных белках, с которыми она столкнулась, будь то в результате вакцинации или инфицирования одним из многочисленных вариантов, которые циркулировали. Поэтому для оценки способности новых вакцин обеспечить более широкую защиту могут потребоваться испытания на людях, у которых "нет конкуренции в иммунной системе", что во многих странах сейчас означает только новорожденных. "Необходимо ответить на множество фундаментальных биологических и иммунологических вопросов", - говорит Грэм. "Это не будет происходить так же быстро, как раньше".
То, как именно будут использоваться эти вакцины - как периодические ревакцинации, поддерживающие существующий иммунитет к SARS-CoV-2 и добавляющие широту охвата, или только сразу после появления нового коронавируса - также остается большим вопросом. Разработка панвакцины в качестве страховки - рискованное предложение, считает Грэм. Кандидат, проверенный в клинических испытаниях и лежащий на полке, может иметь лишь ограниченную эффективность, скажем, против SARS-CoV-3. В лучшем случае, это позволит разработчикам выиграть время для создания вакцины, специфичной для вновь появившегося патогена.
Грэм утверждает, что если бы ему пришлось делать выбор в условиях ограниченных ресурсов, он предпочел бы инвестировать в "знания на полке" для быстрого создания вакцины, а не платить за готовую панвакцину, которая может "продержаться до тех пор, пока вы не получите настоящую вещь несколько месяцев спустя".
Слауи видит важность исследований вакцины против панкоронавируса и заявляет, что если мы "разрушим существующую экономическую модель научно-исследовательских разработок и примем подход, основанный на Warp Speed, разработка может стать до 10 раз быстрее". Но он считает, что наилучшие результаты, особенно когда речь идет о противодействии совершенно новому коронавирусу, будут достигнуты при инвестировании значительных средств в строительство заводов по производству вакцин, которые смогут быстро производить проверенных кандидатов против новой угрозы. " Когда кто-нибудь придумает панвакцину, которая действительно работает, мы должны будем отпраздновать это", - говорит Слауи. "Но мы узнаем об этом только тогда, когда наступит очередная пандемия и мы ее опробуем".
