Быстрое распространение новых вариантов дает представление о том, как адаптируется SARS-CoV-2 и как будет развиваться пандемия в течение следующих нескольких месяцев.
Когда мир приближался к пандемии в начале 2020 года, эволюционный биолог Джесси Блум заглянул в будущее SARS-CoV-2. Как и многие специалисты по вирусам того времени, он предсказал, что новый патоген не будет полностью искоренен. Скорее, он станет эндемичным - пятый коронавирус, который навсегда закрепится среди людей, наряду с четырьмя "сезонными" коронавирусами, которые вызывают относительно легкие простудные заболевания и циркулируют среди людей на протяжении десятилетий и более.
Блум, работающий в Онкологическом исследовательском центре имени Фреда Хатчинсона в Сиэтле, считает, что эти сезонные коронавирусы потенциально могут стать "дорожной картой" для развития SARS-CoV-2 и будущего пандемии. Но мало что известно о том, как эти другие вирусы продолжают развиваться. Один из наиболее изученных примеров - сезонный коронавирус под названием 229E - неоднократно инфицирует людей на протяжении всей их жизни. Но неясно, являются ли эти повторные заражения результатом угасания иммунных реакций их носителей или же изменения в вирусе помогают ему уклоняться от иммунитета. Чтобы выяснить это, Блум получил образцы крови людей, вероятно, подвергшихся воздействию 229E, и проверил их на наличие антител против различных версий вируса, начиная с 1980-х годов.
Результаты были поразительными. Образцы крови 1980-х годов содержали высокий уровень антител, блокирующих инфекцию, против версии вируса 229E 1984 года. Но они обладали гораздо меньшей способностью нейтрализовать версию вируса 1990-х годов. Они были еще менее эффективны против вариантов 229E 2000-х и 2010-х годов. То же самое было справедливо и для образцов крови 1990-х годов: люди обладали иммунитетом к вирусам из недавнего прошлого, но не к вирусам из будущего, что говорит о том, что вирус эволюционировал, чтобы обойти иммунитет.
"Теперь, когда у нас есть почти два года наблюдения за развитием SARS-CoV-2, я думаю, что есть четкие параллели с 229E", - говорит Блум. Такие варианты, как Омикрон и Дельта, несут мутации, которые ослабляют действие антител, выработанных против прошлых версий SARS-CoV-2. И силы, стимулирующие эти "антигенные изменения", вероятно, будут усиливаться по мере того, как большая часть планеты приобретет иммунитет к вирусу в результате инфекции, вакцинации или и того, и другого". Исследователи пытаются охарактеризовать сильно мутировавший вариант Омикрон. Но его быстрое распространение в Южной Африке говорит о том, что он уже нашел способ уклониться от иммунитета человека.
От того, как будет эволюционировать SARS-CoV-2 в течение следующих нескольких месяцев и лет, будет зависеть окончание этого глобального кризиса - превратится ли вирус в очередную простуду или в нечто более угрожающее, например, в грипп или еще хуже. Глобальная вакцинация, в ходе которой было произведено почти 8 миллиардов доз, меняет эволюционный ландшафт, и пока неясно, как вирус справится с этой задачей. Между тем, по мере того как некоторые страны снимают ограничения для контроля распространения вируса, расширяются возможности для того, чтобы SARS-CoV-2 совершил мощный эволюционный скачок.
Ученые ищут способы предсказать дальнейшие действия вируса, обращаясь за подсказками к другим патогенам. Они отслеживают последствия мутаций в уже возникших вариантах и наблюдают за появлением новых. Они ожидают, что в конечном итоге SARS-CoV-2 будет развиваться более предсказуемо и станет похож на другие респираторные вирусы - но когда произойдет этот сдвиг и на какую инфекцию он может быть похож, пока неясно. Исследователи учатся на ходу, говорит Эндрю Рамбаут, эволюционный биолог из Эдинбургского университета, Великобритания. "У нас не так много материала для изучения".
Начальное плато
Ученые, отслеживающие эволюцию вируса SARS-CoV-2, обращают внимание на две основные категории изменений в вирусе. Одна из них делает его более контагиозным или передаваемым, например, за счет более быстрой репликации, что позволяет ему легче распространяться при кашле, чихании и сморкании. Другой позволяет ему преодолеть иммунный ответ хозяина. Когда вирус впервые начинает распространяться в новом хозяине, отсутствие предшествующего иммунитета означает, что уклонение от иммунитета дает мало преимуществ. Таким образом, первые - и самые большие - достижения нового вируса, как правило, происходят за счет повышения инфекционности или трансмиссивности. "Я вполне ожидала, что этот новый коронавирус адаптируется к человеку в значительной степени - и это, вероятно, будет означать повышение трансмиссивности", - говорит Венди Барклай, вирусолог из Имперского колледжа Лондона.
Секвенирование генома в начале пандемии показало, что вирус диверсифицировался и набирал около двух однобуквенных мутаций в месяц. Такая скорость изменений примерно вдвое ниже, чем у гриппа, и на четверть ниже, чем у ВИЧ, благодаря ферменту, исправляющему ошибки, которым обладают коронавирусы и который редко встречается у других РНК-вирусов. Но лишь немногие из этих ранних изменений оказали влияние на поведение SARS-CoV-2 или показали признаки того, что им благоприятствует естественный отбор. Ранняя мутация под названием D614G в гене, кодирующем белок спайка вируса казалось, давала небольшой прирост трансмиссивности. Но этот выигрыш не был похож на скачок в трансмиссивности, который исследователи позже наблюдали с вариантами Дельта и Альфа, говорит Сара Отто, эволюционный биолог из Университета Британской Колумбии в Ванкувере.
Отто рассматривает эволюцию вируса как прогулку по ландшафту, где более высокие холмы соответствуют улучшенной трансмиссивности. По ее мнению, когда SARS-CoV-2 начал распространяться среди людей, он, похоже, находился на "плато жизнеспособности", окруженном ландшафтом с множеством возможных эволюционных исходов. При любой инфекции, вероятно, существовали тысячи вирусных частиц, каждая из которых имела уникальные однобуквенные мутации, но Отто подозревает, что лишь немногие из них, если вообще какие-либо, делали вирус более заразным. Большинство изменений, вероятно, уменьшали способность к передаче инфекции. "Если вирус попадал в достаточно высокую точку, то любая однобуквенная мутация спускала его вниз, - говорит Отто. Для покорения более высоких вершин требовались комбинации нескольких мутаций, чтобы добиться более значительного увеличения способности вируса к распространению".
Покоряя новые вершины
В конце 2020 и начале 2021 года появились признаки того, что SARS-CoV-2 покорил несколько вершин. Исследователи из Великобритании заметили вариант под названием B.1.1.7, который содержал многочисленные мутации в белке шипа. "Это было немного необычно, потому что казалось, что он появился из ниоткуда", - говорит Франсуа Баллу, специалист по вычислительной биологии из Университетского колледжа Лондона.
Этот вариант - с тех пор переименованный в Альфа - распространялся по меньшей мере на 50% быстрее, чем более ранние циркулирующие линии. Представители общественного здравоохранения Великобритании связали его с загадочным ростом числа случаев заболевания в юго-восточной Англии во время национального локдауна в ноябре 2020 года. Примерно в то же время охотники за вирусами в Южной Африке связали другой вариант с мутациями под названием B.1.351 - теперь известный как Бета - со второй волной инфекций в этой стране. Вскоре после этого высокотрансмиссивный вариант, который теперь называется Гамма, был отслежен в штате Амазонас в Бразилии.
Эти три "проблемных варианта" имеют некоторые общие мутации, в частности, в ключевых областях белка спайка, участвующего в распознавании рецепторов ACE2 клетки-хозяина, которые вирус использует для проникновения в клетки. Они также несут мутации, похожие или идентичные тем, которые были обнаружены в SARS-CoV-2 у людей с ослабленной иммунной системой, чьи инфекции длились месяцами. Это заставило исследователей предположить, что длительные инфекции могут позволить вирусу исследовать различные комбинации мутаций, чтобы найти наиболее удачные. Обычные инфекции, длящиеся несколько дней, предоставляют меньше возможностей. Суперраспространение, когда заражается большое количество людей, также может объяснить, почему одни варианты процветали, а другие угасали.
Каково бы ни было их происхождение, все три варианта оказались более заразными, чем вытесненные ими штаммы. Но Бета и Гамма также содержали мутации, которые ослабляли действие блокирующих инфекцию "нейтрализующих" антител, вызванных предыдущей инфекцией или вакцинацией. Это позволило предположить, что вирус начинает вести себя так, как предсказывали исследования Блума в отношении 229E.
Три варианта распространились по всему миру, особенно Альфа, который вызвал новые волны COVID-19, став доминирующим в Европе, Северной Америке, на Ближнем Востоке и за их пределами. Многие исследователи ожидали, что потомок Альфы - которая казалась самой заразной из всех - подхватит дополнительные мутации, например, те, которые ускользают от иммунного ответа, что сделает его еще более успешным. "Это оказалось совершенно не так", - говорит Пол Беньяш, вирусолог из Рокфеллеровского университета в Нью-Йорке. "Из небытия возникла Дельта".
Дилемма Дельты
Вариант Дельта был выявлен в индийском штате Махараштра во время яростной волны COVID-19, обрушившейся на страну весной 2021 года, и исследователи до сих пор оценивают его последствия для пандемии. Попав в Великобританию, этот вариант быстро распространился, и эпидемиологи определили, что он примерно на 60% более трансмиссивен, чем Альфа, что делает его в несколько раз более заразным, чем первые циркулирующие штаммы SARS-CoV-2. "Дельта - это своего рода супер-альфа", - говорит Барклай. "Я думаю, что вирус все еще ищет решения для адаптации к человеческому организму".
Исследования, проведенные в лаборатории Барклая и других ученых, показывают, что Дельта значительно повысил свою приспособленность, улучшив способность заражать человеческие клетки и распространяться между людьми. По сравнению с другими вариантами, включая Альфу, Дельта размножается быстрее и достигает более высоких уровней в дыхательных путях инфицированных людей, потенциально опережая первоначальные иммунные реакции против вируса.
Однако исследователи ожидают, что таких успехов будет становиться все меньше. Ученые измеряют способность вируса распространяться среди иммунологически наивного населения (то есть невакцинированного и не подвергавшегося воздействию вируса ранее) числом R0, которое представляет собой среднее количество людей, которых заражает инфицированный человек. С начала пандемии этот показатель подскочил в три раза. "В какой-то момент я ожидаю, что увеличение трансмиссивности прекратится", - говорит Блум. "Он не станет бесконечно передаваемым". Показатель R0 у Дельты выше, чем у сезонных коронавирусов и гриппа, но все же ниже, чем у полиомиелита или кори.
Другие устойчивые человеческие вирусы не совершают таких скачков в инфекционности, как SARS-CoV-2 за последние два года, и Блум и другие ученые ожидают, что вирус в конечном итоге будет вести себя так же. Тревор Бедфорд, эволюционный биолог из Центра Фреда Хатчинсона, говорит, что вирус должен найти баланс между своей способностью реплицироваться до высоких уровней в дыхательных путях людей и необходимостью поддерживать их здоровье, достаточное для заражения новых носителей.
"Вирус не хочет уложить человека в постель и сделать его настолько больным, чтобы он не смог встретиться с другими людьми",
- говорит он. Одним из способов, с помощью которого вирус может это сделать, является эволюция, в результате которой он будет расти до более низких уровней в дыхательных путях людей, но поддерживать инфекцию в течение более длительного периода времени, увеличивая число новых носителей, подвергающихся воздействию вируса, говорит Рамбо. "В конечном счете, придется искать компромисс между тем, сколько вируса вы можете произвести и как быстро вы активизируете иммунную систему". Затаившись, SARS-CoV-2 может обеспечить свое дальнейшее распространение.
Если вирус эволюционировал таким образом, он может стать менее опасным, но такой исход далеко не однозначен. "Существует предположение, что нечто более передаваемое становится менее вирулентным. Я не думаю, что мы должны придерживаться такой позиции", - говорит Баллу. Варианты, включая Альфа, Бета и Дельта, были связаны с повышенным уровнем госпитализации и смертности - возможно, потому, что они вырастают до таких высоких уровней в дыхательных путях людей. Утверждение, что вирусы эволюционируют, становясь более мягкими, "является мифом", - говорит Рамбо. "Реальность гораздо сложнее".
Возвышение Омикрона
На долю Дельты и ее потомков сегодня приходится подавляющее большинство случаев COVID-19 во всем мире. Большинство исследователей ожидали, что эти линии Дельты в конечном итоге вытеснят предыдущие варианты. Но Омикрон подорвал эти прогнозы. "Многие из нас ожидали, что следующим странным вариантом будет дитя Дельты", - говорит Арис Кацуракис, специалист по эволюции вирусов из Оксфордского университета, Великобритания. Специалисты из Ботсваны и Южной Африки выявили этот вариант в конце ноября - хотя исследователи говорят, что он вряд ли возник в какой-либо из этих стран - и чиновники здравоохранения связали его с быстро растущей вспышкой, очаг которой находится в южноафриканской провинции Гаутенг. Этот вариант содержит около 30 мутаций, многие из которых являются общими с другими вызывающими беспокойство вариантами, и ученые всего мира работают над оценкой угрозы, которую он представляет.
Стремительный рост числа случаев заболевания Омикроном в Южной Африке говорит о том, что новый вариант имеет преимущество в приспособленности перед Дельтой, говорит Том Венселерс, эволюционный биолог и биостатистик из Левенского католического университета в Бельгии. Омикрон несет некоторые мутации, связанные с высокой инфекционностью Дельты. Но если бы повышенная инфекционность была единственной причиной его быстрого роста, это привело бы к R0 в районе 30-х годов, говорит Венселерс. " Это весьма неправдоподобно". Вместо этого он и другие исследователи подозревают, что рост Омикрона в значительной степени объясняется его способностью заражать людей, у которых иммунитет к Дельте сформировался в результате вакцинации или предыдущей инфекции.
Портрет Омикрона пока еще нечеткий, и ученым потребуются недели, прежде чем они смогут полностью оценить его свойства. Но если этот вариант распространяется отчасти благодаря своей способности обходить иммунитет, то он вписывается в теоретические предсказания о том, как, вероятно, будет развиваться SARS-CoV-2, говорит Сара Коби, эволюционный биолог из Чикагского университета.
Когда рост инфекционности SARS-CoV-2 начнет замедляться, вирусу придется поддерживать свою приспособленность за счет преодоления иммунных реакций, говорит Коби. Например, если мутация или набор мутаций вдвое снижают способность вакцины блокировать передачу вируса, это может значительно увеличить число доступных носителей в популяции. Коби говорит, что трудно представить, что любое будущее повышение инфекционности может дать такой же толчок. Этот эволюционный путь, направленный на уклонение от иммунитета и от повышения инфекционности, характерен для устоявшихся респираторных вирусов, таких как грипп, говорит Адам Кучарски, математический эпидемиолог из Лондонской школы гигиены и тропической медицины. "Самый простой способ для вируса вызвать новые эпидемии - это уклониться от иммунитета с течением времени. Это похоже на то, что мы наблюдаем у сезонных коронавирусов".
Лабораторные эксперименты и секвенирование циркулирующих вариантов выявили множество мутаций в белке спайка, которые ослабляют действие нейтрализующих антител, образующихся в результате инфекции и вакцинации. Варианты, несущие эти мутации, такие как Бета, снижают эффективность вакцин. Но они не уничтожили защиту, которую обеспечивают прививки, особенно от тяжелых заболеваний.
По сравнению с другими вариантами, Омикрон содержит гораздо больше таких мутаций, особенно в области шипа, который распознает клетки хозяина. Предварительный анализ, проведенный Блумом, позволяет предположить, что эти мутации могут сделать некоторые части шипа неузнаваемыми для антител, вырабатываемых вакцинами и предыдущими инфекциями другими штаммами. Однако для того, чтобы полностью оценить влияние этих мутаций, потребуются лабораторные эксперименты и эпидемиологические исследования.
Эволюция, направленная на уклонение от иммунных реакций, таких как антитела, также может нести определенные эволюционные издержки. Мутации спайка, уклоняющиеся от антител, могут снизить способность вируса распознавать и связываться с клетками хозяина. По словам Джейсона Маклеллана, структурного биолога из Техасского университета, рецептор-связывающая область шипа - основная мишень для нейтрализующих антител - относительно мала, и эта область может быть не способна выдержать очень много изменений и по-прежнему выполнять свою основную работу - прикрепляться к рецепторам ACE2 клеток хозяина.
Возможно также, что многократное воздействие различных версий спайков - в результате заражения различными штаммами вируса, обновления вакцин или и того, и другого - может в конечном итоге создать стену иммунитета, которую SARS-CoV-2 будет трудно преодолеть. Мутации, преодолевающие реакцию антител у некоторых людей, вряд ли смогут подорвать реакцию всей популяции, а Т-клеточно-опосредованный иммунитет, другое звено иммунного ответа, кажется более устойчивым к изменениям в вирусном геноме. Такие ограничения могут замедлить процесс уклонения SARS-CoV-2 от иммунитета, но вряд ли остановят его, говорит Блум. Есть четкие доказательства того, что некоторые мутации, уклоняющиеся от антител, не несут больших эволюционных затрат, говорит Маклеллан. "Вирус всегда будет иметь возможность мутировать части шипа".
Вирус в переходный период
То, как SARS-CoV-2 развивается в ответ на иммунитет, имеет значение для его перехода в эндемический вирус. Не будет стабильного базового уровня инфекций, говорит Кучарски. "У многих людей в голове возникает ровная горизонтальная линия, а это не то, что делают эндемические инфекции". Вместо этого вирус, скорее всего, будет вызывать вспышки и эпидемии разного масштаба, как это происходит при гриппе и большинстве других распространенных респираторных инфекций. Чтобы предсказать, как будут выглядеть эти вспышки, ученые изучают, как быстро население становится вновь восприимчивым к инфекции, говорит Кучарски, и происходит ли это в основном за счет эволюции вируса, ослабления иммунного ответа или рождения новых детей без иммунитета к вирусу.
"Мне кажется, что небольшие изменения, которые открывают определенную часть ранее переболевшей популяции для реинфекции, могут быть наиболее вероятной эволюционной траекторией",
- говорит Рамбаут.
Наиболее обнадеживающим но, вероятно, наименее вероятным будущим для SARS-CoV-2 было бы следование по пути кори. Инфекция или вакцинация обеспечивают пожизненную защиту, и вирус циркулирует в основном за счет новорожденных. "Даже такой вирус, как корь, который практически не способен эволюционировать, чтобы обойти иммунитет, все еще существует", - говорит Блум.
Более вероятной, но все еще относительно надежной параллелью для SARS-CoV-2 является респираторно-синцитиальный вирус (RSV). Большинство людей заражаются им в первые два года жизни. RSV является одной из основных причин госпитализации младенцев, но большинство детских случаев протекает в легкой форме. Слабеющий иммунитет и эволюция вируса позволяют новым штаммам RSV ежегодно проноситься по планете, заражая большое количество взрослых, но с легкими симптомами благодаря воздействию в детстве. Если SARS-CoV-2 пойдет по этому пути - чему способствуют вакцины, обеспечивающие надежную защиту от тяжелой формы заболевания, - "он станет, по сути, вирусом детей", - говорит Рамбо.
Грипп предлагает другой сценарий - фактически два. Вирус гриппа А, который ежегодно вызывает глобальные сезонные эпидемии гриппа, характеризуется быстрой эволюцией и распространением новых вариантов, способных избежать иммунитета, вызванного предыдущими штаммами. В результате возникают сезонные эпидемии, которые в основном распространяются среди взрослых, у которых все еще могут развиваться тяжелые симптомы. Прививки от гриппа снижают тяжесть заболевания и замедляют передачу инфекции, но быстрая эволюция гриппа А означает, что вакцины не всегда хорошо соответствуют циркулирующим штаммам. Но если SARS-CoV-2 будет развиваться более вяло, уклоняясь от иммунитета, он может стать похожим на грипп В. Более медленная скорость изменения этого вируса по сравнению с гриппом А означает, что его распространение в основном обусловлено инфекциями среди детей, у которых иммунитет слабее, чем у взрослых.
То, как быстро SARS-CoV-2 эволюционирует в ответ на иммунитет, также определит, нужно ли обновлять вакцины - и как часто. По словам Бедфорда, в какой-то момент, вероятно, потребуется обновить существующие вакцины. В препринте , опубликованном в сентябре, его группа обнаружила признаки того, что SARS-CoV-2 развивается гораздо быстрее, чем сезонные коронавирусы, и даже опережает грипп А, основная циркулирующая форма которого называется H3N2. Бедфорд ожидает, что в конечном итоге развитие SARS-CoV-2 замедлится до более стабильного состояния. "Будет ли это что-то вроде H3N2, когда нужно обновлять вакцину каждый год или два, или когда нужно обновлять вакцину каждые пять лет, или это будет что-то более серьезное, я не знаю", - говорит он.
Хотя другие респираторные вирусы, включая сезонные коронавирусы, такие как 229E, предлагают несколько потенциальных вариантов будущего для SARS-CoV-2, этот вирус может пойти совершенно в другом направлении, говорят Рамбо и другие. Небывало высокая циркуляция варианта Дельта и рост Омикрона - чему способствуют несправедливое распространение вакцин в странах с низким уровнем дохода и минимальные меры контроля в некоторых богатых странах, таких как США и Великобритания - создают благоприятную почву для того, чтобы SARS-CoV-2 совершил еще один удивительный эволюционный скачок.
Например, в документе, подготовленном консультативной группой по науке правительства Великобритании в июле, говорится о возможности того, что SARS-CoV-2 может стать более тяжелым или уклониться от существующих вакцин путем рекомбинации с другими коронавирусами. Продолжающаяся циркуляция в резервуарах животных, таких как норки или белохвостые олени, создает больше возможностей для неожиданных изменений, таких как иммунная защита или усиление тяжести заболевания. Возможно, будущее SARS-CoV-2 все еще находится в руках человека. Вакцинация как можно большего числа людей, пока вакцины еще высокоэффективны, может остановить вирус от изменений, которые приведут к новой волне.
" Может существовать несколько направлений, в которых может двигаться вирус", - говорит Рамбаут, - "но он пока не принял решения".
