Новости

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) определяется как патологическое накопление липидных капель в >5% гепатоцитов (Sberna et al., 2018), развивающееся из простой неалкогольной жировой печени, прогрессирующее в неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), который также может сопровождаться фиброзом печени, основным прогностическим поражением для прогрессирования заболевания, и в конечном итоге приводящее к циррозу или гепатоцеллюлярной карциноме (Fingas et al., 2016).     Это заболевание быстро становится самым распространенным заболеванием печени, а также наиболее частой причиной гепатоцеллюлярного рака и трансплантации печени в западных странах. Биопсия печени является золотым стандартом диагностики для оценки тяжести заболевания, однако это инвазивный, травматичный, неудобный инструмент, что делает его нецелесообразным для скрининга, диагностики или изучения прогрессирования заболевания в рутинном лечении. Раннее выявление наличия прогрессирующей стадии НАЖБП с помощью неинвазивной формы является основной неудовлетворенной потребностью в данной области.    Накапливаются доказательства того, что микробиом кишечника участвует в этиологии НАЖБП, однако лишь немногие исследования были посвящены изучению сигнатур микробиоты при НАЖБП на уровне видов, и еще меньше исследований изучали микробный состав в зависимости от прогрессирования НАЖБП. Qin et al. (2014) охарактеризовали микробиом кишечника при циррозе печени, но это исследование включало различные этиологии цирроза (такие как алкогольная болезнь печени, гепатит В и гепатит С) и не позволило получить сигнатуры микробиома кишечника, специфичные для цирроза, связанного с НАЖБП. Существуют также исследования, сравнивающие различные стадии стеатоза печени или выраженности фиброза, однако эти стадии не совсем совпадают со стадией прогрессирования заболевания. Caussy et al. (2019) исследовали пациентов без НАЖБП, НАЖБП без прогрессирующего фиброза или цирроза НАЖБП, при этом большинство выявленных перспективных диагностических сигнатур были неизвестного происхождения.    Важно отметить, что исследования в основном сравнивали различия между пациентами с НАЖБП и здоровым контролем или между легкой стадией и продвинутой стадией фиброза, а общий дисбиоз микробиома на разных стадиях игнорировался. Таким образом, необходимо срочно подтвердить изменение микробиома кишечника при прогрессировании НАЖБП и общий характер дисбиоза микробиома на разных стадиях.    В данном исследовании мы собрали имеющиеся в настоящее время базы метагеномных данных по НАЖБП, повторно классифицировали 107 пациентов с НАЖБП, НАСГ, фиброзом или циррозом и 120 здоровых пациентов контрольной группы в соответствии с клиническим диагнозом, провели интегрированный анализ, объединяющий все наборы данных, и оценили точность прогнозирования микробиома кишечника для выявления различных стадий прогрессирования НАЖБП.     Цель нашего исследования - найти панель биомаркеров, полученных с помощью микробиома кишечника, которые в целом ассоциируются с НАЖБП на разных стадиях или связывают прогрессирование НАЖБП, что поможет разработать неинвазивную диагностику НАЖБП.    Хотя данное исследование включало относительно небольшие размеры экспериментальных когорт, анализ пациентов с разными стадиями НАЖБП представляет собой отличную возможность для изучения общего микробиома, связанного с НАЖБП, и микробиома, специфичного для разных стадий. Объединив несколько когорт с потенциально низкой обобщающей способностью, можно получить более полное представление о спектре больных НАЖБП и контроле. В настоящее время исследования микроорганизмов кишечника все еще очень ограничены, и мы все еще мало знаем о роли различных штаммов в различных ситуациях. Даже некоторые известные пробиотики могут быть условно-патогенными микроорганизмами. Поэтому в данном исследовании объединены данные трех исследований для выявления потенциальных бактерий-кандидатов, способствующих развитию заболеваний.    Эти бактерии мало изучены, и для изучения их роли в развитии заболеваний необходимы функциональные исследования. При использовании соответствующей методологии можно избежать артефактных результатов, обусловленных эффектом партии, присутствующим в каждом отдельном наборе данных. Кроме того, выявление патогенных и полезных видов микроорганизмов может привести к разработке новых методов лечения тяжелых форм НАЖБП. Учитывая ограниченную точность сывороточных маркеров, дороговизну технологий и инвазивность биопсии печени, исследование микробиома кишечника является более удобным и целесообразным для скрининга заболеваний.     Обнаруженная нами сигнатура микробиома кишечника, которая точно определяет стадию НАЖБП, закладывает основу и указывает на потенциал неинвазивных микробных диагностических тестов для дополнения существующих скринингов.

Вирус, вызывающий COVID-19, использует скрытные приемы, чтобы выживать, и один из секретов его успеха заключается в том, что он прячется от иммунной системы, распространяясь путем передачи вируса от клетки к клетке.    Эксперименты на клеточных культурах показали, что SARS-CoV-2 ограничивает выделение вирусных частиц, которые могут быть инактивированы антителами, вместо этого он прячется в стенках клеток и распространяется между ними. "По сути, это подпольная форма передачи вируса",     - говорит ведущий автор исследования Шань-Лу Лю, профессор вирусологии на факультете ветеринарных бионаук Университета штата Огайо.    "SARS-CoV-2 может эффективно распространяться от клетки к клетке, потому что в этом случае иммунитет хозяина практически не блокирует его. Клетки-мишени становятся клетками-донорами, и это становится волной распространения, поскольку вирус просто не выходит из клеток".    Лю и коллеги обнаружили и другие удивительные подробности о SARS-CoV-2: только белок спайка на его поверхности обеспечивает передачу вируса от клетки к клетке, а первичный рецептор вируса на клетках-мишенях, с которым связывается спайк, не является необходимой частью процесса передачи вируса от клетки к клетке. Кроме того, они обнаружили, что нейтрализующие антитела менее эффективны против вируса, когда он распространяется между клетками. Результаты исследования были опубликованы 22 декабря в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.    Главным направлением этой работы было сравнение SARS-CoV-2 с коронавирусом, вызвавшим вспышку атипичной пневмонии 2003 года, известным как SARS-CoV. Полученные результаты помогают объяснить, почему, хотя первая вспышка привела к гораздо более высоким показателям летальности и длилась всего восемь месяцев, мы скоро преодолеем двухлетний рубеж нынешней пандемии, причем большая часть случаев протекает бессимптомно.    Сравнение показало, что SARS-CoV, вызвавший атипичную пневмонию в 2003 году, более эффективен, чем SARS-CoV-2, в так называемой бесклеточной передаче, когда свободно плавающие вирусные частицы инфицируют клетки-мишени, связываясь с рецептором на их поверхности, но при этом остаются уязвимыми для антител, выработанных предыдущей инфекцией и вакцинами. SARS-CoV-2, с другой стороны, более эффективен при передаче вируса от клетки к клетке, что затрудняет его нейтрализацию антителами.    Различная эффективность вирусов была впервые продемонстрирована в экспериментах с использованием псевдовирусов - неинфекционного вирусного ядра, снабженного на поверхности белками-шипами обоих видов коронавирусов. Белок шипа необходим и достаточен для передачи вируса SARS-CoV-2 и SARS-CoV от клетки к клетке и единственным отличием этих псевдовирусов были белки шипа", - сообщил Лю.    При более глубоком изучении этих различий исследователи обнаружили, что SARS-CoV-2 также более способен, чем SARS-CoV, инициировать слияние с мембраной клетки-мишени - еще один ключевой шаг в процессе проникновения вируса. И это более эффективное слияние было ассоциировано с улучшенной передачей вируса от клетки к клетке. Парадоксально, но слишком тесное слияние клеточных мембран приводит к гибели клеток и может препятствовать передаче вируса от клетки к клетке, что также обнаружил Лю.    Затем ученые обратились к роли рецептора ACE2, белка на поверхности клеток, который служит воротами для проникновения вируса. Неожиданно исследователи обнаружили, что клетки, на поверхности которых нет или низкий уровень ACE2, могут быть пенетрированы вирусами, что обеспечивало надежную передачу вируса от клетки к клетке. "Не существует четкой корреляции между уровнем SARS-CoV-2 и уровнем ACE2", - говорит Лю. "ACE2 может быть необходим для первоначального инфицирования, но как только инфекция закрепилась, вирус больше не нуждается в ACE2, так как он может распространяться от клетки к клетке".    Наконец, в ходе экспериментов по тестированию образцов крови пациентов с COVID-19 против настоящего SARS-CoV-2 исследователи установили, что вирус может уклоняться от ответа антител при передаче от клетки к клетке, но нейтрализация вируса антителами в внеклеточном режиме передачи была эффективной.    "Мы смогли подтвердить, что передача вируса от клетки к клетке не чувствительна к ингибированию антителами от пациентов с COVID или вакцинированных лиц", - сказал Лю. "Устойчивость передачи вируса от клетки к клетке к нейтрализации антителами - это, вероятно, то, за чем мы должны следить по мере появления новых вариантов SARS-CoV-2, включая самый последний, Омикрон". В этом смысле разработка эффективных противовирусных препаратов, направленных на другие этапы развития вирусной инфекции, имеет решающее значение".    Остается еще много неизвестных вопросов, включая точный механизм распространения вируса от клетки к клетке, как это может повлиять на реакцию человека на вирусную инфекцию, и способствует ли эффективная передача вируса от клетки к клетке появлению и распространению новых вариантов. Лаборатория Лю планирует дополнительные исследования с использованием аутентичного вируса и клеток легких человека для дальнейшего изучения этих вопросов.