Новости

Колибактин, токсин патогенных штаммов E.coli, вызывает поломки ДНК и тем самым способствует развитию рака.    Французские исследователи установили, что в четверти образцов мочи пациентов с урогенитальными инфекциями присутствует побочный продукт синтеза колибактина. На модели мышей, инфицированных патогенными штаммами, обнаружены обширные повреждения генетического материала в клетках мочевого пузыря.   От цистита, пиелонефрита, бактериурии и других патологий мочеполовых путей ежегодно страдают около 150 миллионов человек. Примерно в 80% случаев причиной таких инфекций является так называемая уропатогенная E.coli, несущая островки патогенности pks — кластеры из 19 генов, которые обеспечивают синтез бактериального токсина колибактина. Сперва синтезируется неактивный предшественник колибактина, после чего ферменты, кодируемые генами того же кластера, отщепляют от него аминолипид C14-аспарагин (C14-Asn). При этом высвобождается активная форма колибактина, способная алкилировать остатки аденина и сшивать цепи ДНК. Неполная репарация повреждений приводит к мутациям.    Доказано, что штаммы E. coli способны участвовать в развитии колоректального рака благодаря генотоксичности колибактина. Вероятно, эти же штаммы способны вызывать рак мочевых путей, предположили исследователи из Тулузского университета.    Чтобы проверить свою гипотезу, ученые проанализировали образцы мочи пациентов с заболеваниями мочеполовых путей на наличие аминолипида C14-Asn методом жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии. В четверти отобранных образцов (55 из 223) был обнаружен C14-Asn. Штаммы E.coli филогенетической группы B2, найденные в мочевыводящих путях пациентов, содержали кластеры pks и выделяли колибактин.    Чтобы наблюдать экспрессию островка патогенности во время инфекции мочевого пузыря на мышиной модели, исследователи трансформировали уропатогенный штамм E.coli плазмидой, которая экспрессировала один из ферментов pks, меченный зеленым флуоресцентным белком. Через шесть часов после инфекции экспрессия наблюдалась в бактериях, проникших в ткани мочевого пузыря. В моче мышей обнаруживался C14-Asn. Было показано, что колибактин повреждает ДНК клеток уротелия, как зонтичных, так и клеток-предшественниц, ответственных за регенерацию эпителия. С другой стороны, кишечная палочка дикого типа, способная колонизировать мочевой пузырь, но не производить колибактин, не проявляла генотоксичности.    Результаты этой работы впервые связали генотоксичность колибактина и мутации в клетках мочевого пузыря. Авторы отмечают, что необходимо более тщательное наблюдение за пациентами, регулярно страдающими от уропатогенных инфекций, с систематическим поиском маркеров колибактина в их моче. Возможно, терапевтические подходы, направленные на изменение состава их кишечной микробиоты, которая представляет собой основной резервуар уропатогенных E. coli, помогут снизить заболеваемость раком мочевого пузыря.

У коронавирусов, вызывающих SARS и SARS-COV-2, шипы могут переходить в "активную" и "неактивную" позицию. Новые исследования показывают, как эти молекулярные движения могут сделать вирус КОВИД-19 более инфекционным по сравнению с SARS.    Махмуд Моради и его коллеги из лаборатории Университета Арканзаса, обнаружили одну причину, которая, вероятно, делает SARS-CoV-2, гораздо более контагиозным, чем SARS-CoV-1, который вызвал вспышку SARS в 2003 году. Моради представил результаты исследования 25 февраля, на 65-м ежегодном заседании Биофизического общества.    Для проникновения в клетку белки шипов должны быть репозиционированы. Ученым известно положение "неактивных" и "активных" состояний белков спайка как SARS-CoV-1, так и вируса -2, но Моради и его коллеги хотели изучить, как спайки перемещаются из одного положения в другое и динамику этих движений. Они обратились к молекулярному моделированию, проведенному в Техасском вычислительном центре и Питтсбургском суперкомпьютерном центре. "В этих симуляциях мы обнаружили, что SARS-CoV-1 и SARS-CoV-2 имеют совершенно разные способы изменения своей формы и на разных временных шкалах", - говорит Моради. "SARS-CoV-1 движется быстрее, он быстро активируется и деактивируется и у него не так много времени, чтобы прикрепиться к человеческой клетке, потому что он не стабилен. SARS-CoV-2, с другой стороны, стабилен и всегда готов к атаке", - добавил он.    Существует область на конце белка шипа, которая в основном игнорируется в исследованиях, говорит Моради, но этот фрагмент важен для стабильности белка. Мутации в этой области могут повлиять на трансмиссивность, говорит он, и на них стоит обратить внимание. Другим следствием их работы является то, что "мы могли бы разработать терапевтические средства, которые изменяют динамику и делают неактивное состояние более стабильным, тем самым способствуя деактивации SARS-CoV-2".    По словам Моради, в случае появления нового коронавируса или мутации SARS-CoV-2 очень важно проводить такие симуляции, чтобы можно было предсказать, может ли новый вирус или его вариант быть более трансмиссивным. Сейчас ученые начали исследовать новый вариант SARS-CoV-2 B.1.1.7, чтобы выявить отличия в его движениях.