Новости

Исследователи из Пенсильванского института иммунологии обнаружили три различных иммунных ответа на SARS-CoV2, которые могут помочь предсказать развитие болезни у тяжелых пациентов с COVID-19 и, в конечном счете, могут дать информацию о том, как лучше всего их лечить. Результаты были опубликованы в журнале Science. "Для пациентов, которые госпитализированы с COVID-19, иммунная система не может реагировать только одним способом. Есть три "иммунотипа", - говорит старший автор E. John Wherry, заведующий кафедрой системной фармакологии и трансляционной терапии и директор Пенн-института иммунологии при Медицинской школе Перельмана при Университете Пенсильвании. "Мы надеемся, что сможем предсказать или, по крайней мере, сделать вывод, что различные модели иммунитета у пациента основаны на клинических данных. Это позволит нам начать думать о привлечении пациентов к различным типам клинических исследований". Коронавирус вызывает различные иммунные реакции и симптомы у тяжелобольных пациентов, но эти реакции остаются плохо изученными, что затрудняет принятие решений о лечении.Несмотря на то, что недавние исследования выявили подробности иммунного ответа на вирус, большинство из них были единичными или были сосредоточены на небольшой группе лиц. Это первое исследование, описывающее полный иммунный профиль большого числа госпитализированных пациентов.Исследователи применили глубокое иммунопрофилирование для фиксации индивидуальных реакций 163 пациентов в ходе их инфицирования. Исследование включало 90 госпитализированных пациентов, проходивших лечение в больнице Университета Пенсильвании, 29 не госпитализированных пациентов и 44 здоровых донора, не инфицированных КОВИД-19. Иммунные реакции варьировались в зависимости от группы, но были закономерности, которые важны в клинической практике. Первый иммунотип обладал устойчивой активностью CD4+ , с незначительной активацией CD8+ и лимфоцитов периферической крови. Второй иммунотип характеризуется в основном CD8+, известных как EM и EMRA, и небольшой активацией CD8+, клеток памяти B и лимфоцитов периферической крови. Третий иммунотип практически не выявил иммунного ответа на инфекцию.Далее исследователи объединили профилирование с клиническими данными, чтобы понять взаимосвязь между иммунным ответом и болезнью. Первый иммунотип был привязан к более тяжелой болезни, включающей воспаление, органную и острую почечную недостаточность. Второй ассоциировался не с тяжестью заболевания, а с ранее существовавшей иммуносупрессией и смертностью. Третий тип, не имеющий иммуноактивации, не был связан со специфическими симптомами или клиническими признаками, хотя они и варьировали.Иммунотипы, разработанные Верри и его группой, представляют собой адаптивные иммунные реакции. Второе исследование исследователей из Penn, опубликованное в журнале Science Immunology, выявило новые подробности о врожденном, или первичном, ответе на SARS-CoV2. "Активность клеток Т и В определяется врожденными иммунными ответами", - сказал старший автор Майкл Р. Беттс, профессор микробиологии и руководитель программы в Пенн-Институте иммунологии, который также является соавтором первого исследования. "Мы считаем, что то, что происходит с врожденным откликом иммунной системы, может быть тем, что приводит к этим трем иммунным фенотипам, выявленным в лаборатории доктора Верри".Проанализировав образцы крови 42 инфицированных пациентов (с умеренными и тяжелыми заболеваниями) и 12 здоровых доноров, исследователи обнаружили схожую гетерогенность в иммуноадаптивных ответах: устойчивую активацию CD4+ и CD8+ клеток, B-клеток, наряду с клетками периферической крови, такими как нейтрофилы, моноциты и "естественные киллеры", или NK-клетки.В то время как врожденные ответы также были гетерогенными, исследователи наблюдали снижение CD15 и CD16 на нейтрофилах и CD16 на NK-клетках, незрелых гранулоцитах и моноцитах у пациентов с более тяжелыми заболеваниями. Эти две молекулы являются известными игроками в реакции иммунитета на вирусные инфекции, которые также представляют собой потенциальную мишень для иммунотерапии. То, как они стимулируют и усугубляют адаптивные реакции в трех иммунотипах, является важным вопросом, над улучшением понимания которого работают лаборатории. Исследования COVID-19 продвигаются с беспрецедентной скоростью, по мере того как исследователи объединяются в группы, чтобы найти ответы. Институт Пенн сформировал лабораторные и клинические исследовательские группы различного профиля, чтобы усилить внимание к иммунной системе, вместе с подразделением по обработке КОВИДных тестов, чтобы управлять процессом профилирования.

Команда, возглавляемая учеными из Scripps Research, обнаружила общий молекулярный признак, обнаруженный во многих антителах человека, нейтрализующих SARS-CoV-2. Ученые, чье исследование появилось 13 июля в Science, рассмотрели данные почти по 300 антителам SARS-CoV-2, которые были обнаружены у выздоравливающих пациентов с COVID-19 за последние несколько месяцев. Они отметили, что некоторые подгруппы этих антител особенно сильно нейтрализует вирус - и все эти мощные антитела частично закодированы одним и тем же геном, IGHV3-53. Ученые использовали мощный инструмент, известный как рентгеновская кристаллография, для получения изображения двух из этих антител, прикрепленных к их целевому участку на SARS-CoV-2. Полученные атомно-структурные детали этого взаимодействия должны быть полезны разработчикам вакцин, а также ученым, надеющимся разработать противовирусные препараты, нацеленные на SARS-CoV-2.Предварительные исследования показывают, что антитела, закодированные IGHV3-53, как правило, присутствуют, по крайней мере в небольшом количестве, в крови здоровых людей. Поэтому результаты дают надежду на то, что использование вакцины для повышения уровня этих постоянно присутствующих антител адекватно защитит от вируса."Этот тип антител часто выделялся в исследованиях пациентов с КОВИД-19, и теперь мы можем понять структурную основу его взаимодействия с SARS-CoV-2", - говорит старший автор исследования Ян Уилсон, профессор структурной биологии Хансена и заведующий кафедрой интегративной структурной и вычислительной биологии компании Scripps Research. За последние несколько месяцев ученые начали работу с анализа 294 различных нейтрализующих антител, выделенных из крови пациентов с КОВИД-19, содержащих атипичную пневмонию (SARS-CoV-2). Было установлено, что ген антител, называемый IGHV3-53, является наиболее распространенным среди генов 294 антител, кодируя около 10 процентов из них.Ученые также отметили, что кодируемые IGHV3-53 антитела в их исследовании содержат необычайно короткий вариант петли CDR H3, обычно являющейся ключевым элементом мишени-связывания. Тем не менее, эти антитела обладают большим потенциалом против SARS-CoV-2 по сравнению с другими антителами, не закодированными IGHV3-53. Антитела кодируемые IGHV3-53 обладают еще одним свойством, которое позволяет предположить, что увеличение их количества было бы хорошей и достижимой целью для вакцины SARS-CoV-2: Похоже, что они мутировали лишь минимально по сравнению с оригинальными версиями, которые первоначально в небольших количествах циркулировали в крови здоровых людей.Обычно, активируемые встречей с вирусом, к которому они подходят, B-клетки начинают размножаться, а также мутировать части своих генов антител, чтобы создать новые B-клетки, антитела которых подходят к вирусной цели еще лучше. Чем больше мутаций необходимо для этого процесса "афинного созревания" для генерации антител, нейтрализующих вирусы, тем труднее может быть индуцирован этот же процесс с помощью вакцины. К счастью, антитела IGHV3-53, обнаруженные в ходе исследования, по-видимому, не претерпели большого или почти не претерпели афинного созревания и, тем не менее, уже обладали большим потенциалом нейтрализации вируса, что указывает на то, что вакцина может сравнительно легко вызвать защитный ответ от этих мощных нейтрализаторов."Коронавирусы существуют уже сотни-тысячи лет, и можно представить, что наша иммунная система развилась таким образом, что мы носим с собой антитела, способные вызвать мощный ответ сразу же", - говорит Уилсон. Команда Уилсона использовала рентгеновскую кристаллографию высокого разрешения для получения изображения двух различных антител IGHV3-53, связанных с их целью на SARS-CoV-2. Мишень, известная как место связывания с рецептором, является критической структурой на вирусном "шипе" белка, который обычно соединяется с рецептором на клетках человека, чтобы начать процесс заражения клетки. Многие из антител, которые нейтрализуют SARS-CoV-2, кажется, делают это, блокируя это соединение вируса-рецептора."Мы в состоянии раскрыть уникальные структурные особенности этих антител, кодированных IGHV3-53 - особенности, которые облегчают их высокую аффинность и их специфичность для места связывания рецептора SARS-CoV-2", говорит со-первый автор Meng Yuan, научный сотрудник в лаборатории Уилсона.Подробные структурные данные атомного уровня должны представлять интерес для разработчиков вакцин и лекарств. Более того, по словам исследователей, идентификация антител кодируемых IGHV3-53 в качестве ключевых элементов иммунного ответа на КОВИД-19 позволяет предположить, что уровни этих антител могут быть полезны в качестве косвенного маркера успеха в текущих и будущих испытаниях вакцин.