Разгадка тайны генов-зомби
#клеточная смерть #экспрессия генов #апоптоз #танатотранскриптом
Исследование того, как и почему некоторые гены воскресают после смерти имеет практическое применение.
Жизнь начинается и заканчивается в условиях низкого содержания кислорода. Эмбрионы млекопитающих погружаются в гипоксическую среду до того, как у них сформируется сердечно-сосудистая система и плацента. В этом состоянии эмбриональные стволовые клетки работают с пониженным содержанием кислорода. Они пролиферируют, активируют гены развития и транскрибируют ДНК, исполняя сложный танец, в котором зарождаются первые зачатки бытия. Когда эта ранняя масса плюрипотентных стволовых клеток - бластоциста - проникает в матку, доступ к более высокому уровню кислорода через материнскую кровь запускает дифференциацию стволовых клеток в клетки, формирующие различные ткани и органы. Гены, запускающие и заводящие часы жизни, в конечном итоге угасают по мере достижения ключевых этапов развития.
Это жизнь. А как насчет смерти? Менее десяти лет назад исследователи опровергли давно бытовавшее мнение о том, что экспрессия генов - отличительная черта жизни - прекращается в момент смерти. В то время как после смерти организма активность большинства генов угасает, некоторые гены-зомби вновь пробуждаются, иногда через несколько дней. Некоторые из них - это те самые гены, которые активны во время развития, а затем подавляются в течение всей жизни организма. Смерть активирует и другие гены, участвующие в таких механизмах, как реакция на клеточный стресс, воспаление, иммунитет и рак. Почему и как происходит их воскрешение, остается загадкой.
Гибель клеток - естественная и неотъемлемая часть биологического жизненного цикла. Во время танца развития клеточная смерть хореографирует созревание тканей и исправляет ошибки развития. Клеточная смерть также играет важную роль в реакции организма на рак, смягчая генетические мутации и неконтролируемую клеточную пролиферацию. Несмотря на это, когда организм умирает, клетки бунтуют против этого процесса. "Клетки не хотят умирать, - говорит Гульназ Джаван, криминалист из Университета штата Алабама. Выживание запрограммировано в их молекулярной структуре".
Хотя момент клинической смерти является абсолютным, некоторые клетки не поддаются этому моменту. По мере того как идет посмертное время, клетки, сохраняющие стабильность в условиях низкого содержания питательных веществ и кислорода, такие как стволовые клетки, выживают. В этот период клеточной жизни после смерти эти клетки подают молекулярные сигналы бедствия, демонстрируя постоянное сопротивление смерти. "Клетки в тканях борются за выживание, изменяя свои транскрипционные программы, чтобы вызвать повышение регуляции путей развития", - поясняет Джаван.
Для обозначения посмертной экспрессии генов Джаван ввела термин "танатотранскриптом", который происходит от греческого слова "танатос", означающего смерть. Джаван и ее коллеги исследовали экспрессию генов в посмертной ткани печени человека и обнаружили значительное увеличение экспрессии гена, способствующего выживанию клеток, известного как X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP). Они также обнаружили увеличение экспрессии XIAP и других генов выживания, таких как BAG1 и BCL2, в аутопсийной ткани предстательной железы человека.
Питер Нобл, адъюнкт-профессор микробиологии из Университета Алабамы в Бирмингеме, и его команда исследовали транскрипцию генов у рыбок зебрафиш и мышей через несколько дней после смерти и сделали неожиданное открытие. "Активными были примерно один-два процента от общего транскриптома, - говорит Нобл. "Точнее, это одна тысяча шестьдесят три гена, некоторые из которых становятся активными в течение двух дней после смерти". Другие исследователи также обнаружили повышенную транскрипцию генов после смерти в тканях человека, включая образцы мозга, крови и кожи.
Нобл и его сотрудники разделили эти гены-зомби на функциональные категории, включая те, которые играют роль в развитии, раке, стрессовых реакциях, воспалении, иммунитете, клеточной смерти, транспорте питательных веществ и эпигенетических процессах. Одним из ключевых активируемых генов развития был фактор, индуцируемый гипоксией (HIF), который входит в группу транскрипционных факторов, реагирующих на низкий уровень кислорода путем регуляции других кислородочувствительных генов, активных на ранних стадиях эмбрионального развития и при некоторых физиологических и болезненных состояниях. Факторы транскрипции HIF регулируют экспрессию сотен генов через различные молекулярные сигнальные пути, которые играют далеко идущую роль в пролиферации, росте, метаболизме и выживании клеток. Нобл описал феномен генов-зомби как генетическую развязку часов развития.
"После смерти все вырывается на свободу и начинает раскручиваться", - сказал он. "Обычные генетические и эпигенетические тормоза, заглушающие гены развития на протяжении всей жизни организма, освобождаются".
По мере того как исследователи разгадывали секреты, заложенные в генах зомби, они также открывали их далеко идущее научное значение. "Когда мы начинали эту работу, люди считали нас сумасшедшими. Они говорили: "Кто хочет изучать смерть?", - рассказывает Нобл. "Но оказалось, что для этого есть много практических причин". Например, экспрессия генов зомби изучается как криминалистический инструмент для предсказания посмертного интервала - времени между смертью и началом уголовного расследования - на основе их точной и чувствительной ко времени экспрессии.
Исследования танатотранскриптома также используются в онкологии и трансплантации органов. "Когда вы пересаживаете орган, вы берете его у мертвого донора. В некоторых случаях наблюдается усиление экспрессии раковых генов", - говорит Нобл. Это очень важно, учитывая, что заболеваемость раком среди реципиентов органов значительно выше, чем в общей популяции. Общая картина такова: существует иммунологическая проблема, но когда вы пересаживаете почку или печень донору, раковые гены уже включены у умершего человека, и они передаются реципиенту", - пояснил Нобл.
Джаван намеревается продолжить изучение посмертного распада простаты и печени, которые относятся к органам, дольше всего сохраняющим свою целостность после смерти, чтобы использовать это в исследованиях по трансплантации органов. "Моя команда оценивает количество транскриптов мРНК в посмертных тканях простаты и печени, чтобы получить список генов-кандидатов, которые могут быть использованы при разработке тест-наборов для трансплантации органов", - сообщила Джаван. "Такие биомаркеры могут улучшить совместимость доноров и реципиентов органов и снизить частоту отторжения трансплантатов".
Несмотря на успехи в изучении танатотранскриптома, жизнь клеток после смерти остается окутанной тайной. Пока ученые продолжают искать ответ на этот вопрос, гены-зомби могут стать молекулярным ключом к пониманию важнейших процессов в человеческом организме. Сохраненные молекулярные механизмы, определяющие раннее эмбриональное развитие и воскрешающие посмертную активность генов, позволяют предположить наличие континуума на тонкой нити, связывающей клеточную жизнь от колыбели до могилы.
"Мы действительно не знаем, что происходит, когда организм умирает, - отмечает Нобл. Как долго некоторые гены остаются активными и могут ли они оставаться в спящем состоянии в течение длительного времени в клетках, выживших за порогом доступности кислорода и питательных веществ, который в настоящее время определяет потребности живой клетки, пока не известно". А пока ученые продолжают по одному гену разгадывать истину, стремясь понять, что скрывается за завесой смерти.
