Новости

Баланс между бактериальными сообществами в кишечнике влияет на вероятность положительного ответа на ингибиторы контрольных точек иммунитета.    Несмотря на свой микроскопический размер, бактерии кишечника оказывают большое влияние на эффективность некоторых лекарств от рака. Исследователи обнаружили, что соотношение определенных микробных сообществ в кишечнике может помочь спрогнозировать, кто будет реагировать на препараты нового поколения для лечения некоторых видов рака. Полученные данные также помогут найти здоровых добровольцев, которые могли бы пожертвовать фекальные бактерии для пересадки в кишечник людей, не реагирующих на эти препараты, - процедура, известная как трансплантация фекального микробиома, сообщила соавтор исследования Лоранс Цитвогель, иммунолог и онколог из Онкологического центра имени Гюстава Русси в Вильжюифе (Франция).    По словам Фабио Грасси, иммунолога из Института исследований в области биомедицины в Беллинцоне (Швейцария), эта работа "является прорывом с точки зрения диагностики". Полученные результаты, по его словам, также подчеркивают как хрупкий баланс микроорганизмов в кишечнике может влиять на успех таких важных методов лечения, как ингибиторы контрольных точек иммунитета. Эта терапия помогает иммунной системе распознавать и атаковать раковые клетки и именно ей посвящено новое исследование, опубликованное на днях в журнале Cell.    В течение последнего десятилетия Цитвогель и другие исследователи изучали, как микробы кишечника взаимодействуют с этими противораковыми препаратами, активизируя иммунную систему. "Все искали ту единственную бактерию, которая [могла бы] улучшить ответ на иммунотерапию при разных видах рака, но она была неуловима", - рассказывает Дженнифер Варго, научный сотрудник онкологического центра Техасского университета. В 2018 году Варго опубликовала исследование, наряду с аналогичными работами Цитвогель и третьей группы, которое связало определенные кишечные бактерии с положительными клиническими результатами после иммунотерапии у мышей и пациентов с раком. Однако не было единого мнения о том, какие виды микроорганизмов связаны с ответом на лечение.    Варго считает, что последнее исследование Цитвогель помогает ответить на вопрос, почему поиск одного микроба в кишечнике, который мог бы усилить реакцию на иммунотерапию рака, был таким сложным. Вместо того чтобы сосредоточиться на отдельных видах микробов, работа показывает, что общий состав микробных сообществ в кишечнике влияет на реакцию человека. "Все дело в структуре сообществ", - отмечает Варго.    Цитвогель и ее коллеги проанализировали образцы фекалий 245 человек с раком легких и выявили две группы микроорганизмов: в первую группу вошли 37 видов микроорганизмов, таких как Veillonella, которые ассоциируются с устойчивостью к ингибиторам контрольных точек иммунитета; во вторую группу вошли 45 видов бактерий, ассоциированных с положительным ответом. Пациенты с раком легких, у которых были обнаружены бактерии, ассоциированные с реакцией, жили дольше, чем те, у кого были бактерии, ассоциированные с резистентностью. Далее исследователи разработали индивидуальный показатель, основанный на соотношении между первой и второй группами. Этот показатель также включал количественную оценку Akkermansia muciniphila, микроорганизма, который привлек к себе внимание благодаря своей потенциальной роли во влиянии на иммунные реакции.    При тестировании на сотнях людей с различными типами рака, включая рак почек, эта оценка в большинстве случаев позволяла предсказать вероятность ответа на лечение ингибиторами иммунных контрольных точек. В скором времени этот показатель будет преобразован в диагностический тест, сообщила Цитвогель. По словам Франчески Газзаниги, биолога из Массачусетской больницы общего профиля в Бостоне, этот метод может помочь выявить людей с раком, которым может понадобиться микробиомная терапия, чтобы усилить их ответ на иммунотерапию, но он требует дальнейшего подтверждения, прежде чем его можно будет использовать в клинике.    Она также отмечает, что в исследовании принимали участие жители Канады и Франции, поэтому показатель может оказаться не столь предсказуемым для населения, проживающего в других регионах и питающегося по-другому, говорит Газзанига. "Это хорошее начало, и если мы больше поймем о глубинных механизмах - почему эти группы бактерий важны - мы сможем получить более эффективную целевую терапию".    Исследования роли микробиоты в реакции на иммунотерапию начались много лет назад, но пока не принесли ощутимой пользы пациентам, отмечает Мария Рескиньо, иммунолог из Университета Humanitas в Милане (Италия). Тем не менее, Рескиньо ожидает, что врачи внедрят в практику метод, разработанный Цитвогель и ее коллегами. "Если клиницисты возьмут его на вооружение, это может привести к значительным изменениям для пациентов".

Внутри каждого вида штаммовая вариативность может возникать в результате эволюции in situ с помощью нескольких механизмов, включая накопление точечных мутаций и структурные изменения генома, возникающие в результате инсерций, делеций, горизонтального переноса генов и внутригеномных перестроек, требующих рекомбинации.    Виды могут различаться по основному способу геномных изменений, лежащих в основе диверсификации штаммов в их среде обитания. Например, в кишечнике человека штаммы Bacteroides fragilis эволюционируют в основном за счет накопления точечных мутаций, но не за счет рекомбинации. Напротив, Helicobacter pylori обязана своим штаммовым разнообразием как рекомбинации, так и накоплению точечных мутаций. Точечные мутации и структурные изменения могут действовать на разных участках одного и того же генома, как было показано на примере многих грибковых фитопатогенов. И мутации, и структурные изменения могут приводить к важным функциональным различиям между штаммами. У H. pylori одна точечная мутация приводит к развитию рака желудка; у Staphylococcus aureus одна точечная мутация приводит к возможности переноса от человека к кроликам. Было показано, что рекомбинация обусловливает резистентность к антибиотикам у Streptococcus pneumoniae и вирулентность у Neisseria meningitidis. Другие бактериальные патогены используют рекомбинацию для создания фаговых вариаций, важных для уклонения от иммунитета.    Несмотря на важность структурных изменений генома в развитии разнообразия штаммов, большинство методов сравнения штаммов, используемых на сегодняшний день, используют один подход, основанный на попарном сравнении однонуклеотидных полиморфизмов (SNPs) между геномами. Методы сравнения геномов на основе SNP также используются для отнесения геномов к одному или разным штаммам одного вида с помощью пороговых значений сходства. Методы, основанные на SNP, очень чувствительны к разнообразию, обусловленному мутациями, но относительно нечувствительны к структурным различиям между геномами, особенно если они основаны на сопоставлении чтений с эталонными геномами.    Это может привести к недооценке разнообразия штаммов у видов с высокой степенью рекомбинации. Методы, основанные на SNP, также могут потенциально переоценивать геномное разнообразие из-за технических или биологических факторов, таких как ошибки секвенирования или появление гипермутантов с повышенным уровнем точечных мутаций. Эти аспекты сами по себе мотивируют разработку методов, позволяющих улавливать структурные различия между геномами. Более того, при сравнительном использовании с подходами, основанными на SNP, такие методы обещают дать более полное представление о том, как различные виды генерируют разнообразие штаммов.    Синтения генома - порядок расположения блоков последовательностей в гомологичных геномных областях в парах метагеномных сборок или геномов, ранее использовалась для оценки эволюционных расстояний между геномами эукариот; у микроорганизмов синтения генов использовалась для выявления событий горизонтального переноса генов. Однако микросинтения (локальное сохранение порядка генетических маркеров в геномных регионах) является упущенным компонентом вариативности для оценки геномного разнообразия и представляет собой неиспользованный и богатый источник геномной информации для сравнения микробных штаммов. Родственные штаммы должны иметь общие синтенические регионы, независимо от вариаций SNP между гомологичными генами.    В данном исследовании мы разработали SynTracker - метод, использующий микросинтению для сравнения штаммов внутри вида. SynTracker использует попарное сравнение гомологичных геномных регионов в метагеномных или геномных сборках, после чего оценивает среднее значение синтении для пары штаммов (average pairwise synteny score, APSS). SynTracker не требует предварительно скомпилированной базы данных эталонных геномов, а использует только один эталонный геном для каждого интересующего вида и относительно нечувствителен к SNPs. Мы разработали SynTracker таким образом, чтобы придать меньший вес SNPs и больший вес вставкам, делециям и событиям рекомбинации. Эти геномные различия менее многочисленны, чем SNP, и с меньшей вероятностью являются результатом ошибок секвенирования.    SynTracker обладает низкой чувствительностью к SNPs, не требует базы данных и не подвержен ошибкам секвенирования. Он превосходит существующие методы при отслеживании штаммов в метагеномных данных и особенно подходит для фагов, плазмид и других контекстов с малым количеством данных. Применяемый в одновидовых наборах данных и метагеномах кишечника человека, SynTracker в сочетании с методом, основанным на SNP, обнаруживает штаммы, обогащенные либо точечными мутациями, либо структурными изменениями, позволяя понять эволюцию микроорганизмов in situ.     SynTracker доступен в виде программы с открытым исходным кодом на GitHub https://github.com/leylabmpi/S...