Генетические основы тяжелых стафилококковых инфекций
#неполная пенетрантность #стафилококковые инфекции #генетическая предрасположенность #гаплонедостаточность #s. aureus
Распространенный виновник кожных и респираторных инфекций Staphylococcus aureus весьма непредсказуем.
От 20 до 30 % людей являются носителями его колоний на своих кожных покровах и в носовой полости, которые редко вызывают проблемы, кроме случайной сыпи. Но в некоторых случаях эти бактерии вызывают инфекции, которые приводят к смертельно опасным осложнениям, таким как пневмония, глубокие кожные инфекции и сепсис. До недавнего времени не существовало способа предсказать, какие инфекции могут привести к фатальным последствиям.
В новом исследовании, опубликованном в журнале Science, описаны мутации, которые предрасполагают пациентов к тяжелым стафилококковым инфекциям. Выявлен мутировавший ген, характерный для многих пациентов, страдающих опасными для жизни стафилококковыми инфекциями, и предполагается, что люди, живущие с генетическим заболеванием, известным как синдром 5p- или Cri-du-chat, могут подвергаться подобному риску. "Мы охарактеризовали тяжелую стафилококковую инфекцию на генетическом, клеточном, иммунологическом и клиническом уровнях", - говорит Андраш Спаан, первый автор исследования. "Объединив эти уровни, мы установили причинно-следственную связь и дали рекомендации для будущих вмешательств". Чтобы лучше понять, почему S. aureus вызывает заболевания у одних людей, но не у других, ученые изучили геномы, кодирующие белки, более чем 100 пациентов, страдавших от необъяснимых тяжелых стафилококковых инфекций. Общей генетической нитью, связывающей некоторых из этих разрозненных пациентов, были мутации гена под названием OTULIN, который расположен на коротком плече 5-й хромосомы и кодирует фермент, участвующий в регулировании воспаления. Эти люди не были полностью лишены OTULIN - мутировала только одна из двух копий гена, но именно этот недостаток, как оказалось, делает их уязвимыми к инфекциям, которые едва ли причинили бы вред другим людям.
Ученые ожидали обнаружить, что дефицит OTULIN каким-то образом повреждает лейкоциты или иным образом мешает иммунной системе уничтожать S. aureus. Но дальнейшее исследование показало, что эти мутации косвенно вызывают агрегацию белка убиквитина на поверхности клеток кожи и легких, что затрудняет работу инструментов клеточного иммунитета, которые эти клетки используют для защиты от токсина, вырабатываемого S. aureus. Это открытие было особенно удивительным, потому что до этого времени специфические дефекты клеточного иммунитета связывали только с предрасположенностью к некоторым вирусным инфекциям, от Ковида до герпеса и энцефалита. Никогда не было доказано, что они играют роль в бактериальных заболеваниях. "Это первый известный случай, когда клеточный иммунодефицит предрасполагает пациентов к бактериальной инфекции", - говорит Спаан. Хотя у людей, которых изучали Спаан и его коллеги, отсутствовала только одна копия OTULIN, люди, родившиеся без функциональной копии этого гена, сталкиваются с множеством воспалительных заболеваний, которые возникают в раннем возрасте и часто приводят к летальному исходу в течение первого года жизни. Это наблюдение привело Спаана к выводу, что одной функциональной копии OTULIN достаточно для предотвращения воспалительных заболеваний, но недостаточно для защиты от опасных для жизни стафилококковых инфекций - это генетический механизм, известный как гаплонедостаточность. "Генетический механизм было важно определить", - говорит Спаан. "Люди с двумя функциональными копиями гена оказываются здоровыми, люди без функциональных копий страдают аутовоспалительными заболеваниями, а люди с одной функциональной копией подвержены тяжелым стафилококковым инфекциям". Учитывая это общее правило, исследователи предположили, что любая популяция, у которой отсутствует только одна копия OTULIN, будет также предрасположена к тяжелым инфекциям. Поэтому они обследовали группу добровольцев с синдромом 5p-, наиболее распространенным нарушением хромосомной делеции у людей, характеризующимся задержкой развития и умственной отсталостью. У большинства пациентов с синдромом 5p- отсутствует все короткое плечо хромосомы 5, и поэтому в их жизни неизменно присутствует только одна функциональная копия OTULIN.
При обследовании шести пациентов с синдромом 5p, исследователи обнаружили, что одна треть из них была подвержена легочным инфекциям. "Мы смогли продемонстрировать, что эта восприимчивость обусловлена тем, что у них была только одна функциональная копия OTULIN", - говорит Спаан. "Во многих отношениях эти пациенты были генетически похожи на пациентов с тяжелыми стафилококковыми инфекциями, которых мы выявили. И клинически, и на клеточном уровне можно сказать, что у них одно и то же заболевание". Полученные результаты не означают, что каждый человек с гаплонедостаточностью OTULIN или синдромом 5p- будет болеть тяжелыми инфекциями. На самом деле, первоначальные результаты исследования предполагали, что только у 30 % людей с этими мутациями развиваются тяжелые заболевания. Почему гаплонедостаточность OTULIN вызывает заболевание у одних пациентов, но не у других - распространенное явление, которое генетики называют "неполной пенетрантностью" - станет предметом последующих исследований. "Многие генетические заболевания проявляются подобным образом, но это остается загадкой", - отмечает Спаан. "Почему некоторые люди с такими мутациями совершенно здоровы, а другие тяжело заболевают и даже могут умереть?". Один потенциальный ответ уже появился. Спаан и его коллеги обнаружили, что у людей с мутациями OTULIN, но без признаков тяжелого заболевания, был высокий уровень антител, нейтрализующих токсин, вырабатываемый S. aureus, возможно, из-за предшествующего контакта с распространенными кожными бактериями. У людей с тяжелой формой заболевания, напротив, антител было очень мало. Дальнейшее изучение генетической предрасположенности к заболеваниям, особенно таким трудноизлечимым, как стафилококковые инфекции, может способствовать разработке будущих терапевтических средств. "Изучение этих заболеваний может служить компасом", - говорит Спаан, - "Наше исследование проясняет взаимодействие между хозяевами и патогенами, раскрывая научные основы патогенеза и иммунитета".
