Новости

Enterococcus faecium является членом микробиоты желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) человека, но может также вызывать инвазивные инфекции, особенно у иммунокомпрометированных пациентов.     Энтерококки демонстрируют внутреннюю резистентность ко многим антибиотикам, а большинство клинических изолятов E. faecium приобрели резистентность к ванкомицину, что оставляет клиницистов с ограниченным репертуаром эффективных антибиотиков. Таким образом, ванкомицин-резистентный E. faecium (VREfm) становится все более трудно поддающимся лечению нозокомиальным патогеном, который часто ассоциируется с неудачей лечения и рецидивирующими инфекциями.     Мы проследили за пациентом с рецидивирующими инфекциями кровотока (ИК), вызванными E. faecium, которые становились все более тяжелыми и в конечном итоге не реагировали на комбинированную терапию антибиотиками в течение 7 лет. Полногеномное секвенирование показало, что пациент был колонизирован близкородственными штаммами E. faecium в течение как минимум 2 лет и что инвазивные изоляты, вероятно, возникли из обширной популяции E. faecium в ЖКТ пациента.     Добавление бактериофагов (фагов) к антимикробной терапии пациента привело к улучшению клинической картины на несколько месяцев и уменьшению кишечного бремени VRE и E. faecium. Анализ in vitro показал, что комбинированная терапия антибиотиками и фагами лучше подавляла рост бактерий по сравнению с терапией одним из них. Рецидивы ИК вызванные E. faecium не сопровождались развитием резистентности к антибиотикам или фагам в изолятах после лечения. Однако реакция антифагов на нейтрализующие антитела совпала с увеличением относительной численности VRE в ЖКТ, что могло способствовать клинической неудаче. В совокупности эти результаты свидетельствуют о потенциальной пользе и ограничениях фаговой терапии для лечения антибиотикорезистентных энтерококковых инфекций.    Эти наблюдения подчеркивают также клиническую значимость предыдущих исследований in vitro и доклинических исследований, в которых подробно описано синергетическое действие фаговых коктейлей и комбинаций антибиотиков на энтерококковые инфекции. Наши данные свидетельствуют о переносимости, преимуществах и "подводных камнях" фаговой терапии при инфекциях E. faecium, но без дальнейшего изучения и хорошо спланированных клинических испытаний эти результаты не могут быть обобщены на большую популяцию пациентов.     Тем не менее, в настоящее время существует мало литературы, описывающей клинический опыт применения фагов, нацеленных на E. faecium, и мало исследований, оценивающих изменения микробных сообществ кишечника человека, связанные с фагами. Кроме того, все чаще признается, что иммунные реакции хозяина являются потенциальным ограничением фаговой терапии. Чтобы полностью использовать потенциал фагов в лечении сложных энтерококковых инфекций, в будущих исследованиях необходимо продолжать мониторинг изменений микробиома и иммунных реакций хозяина, связанных с лечением, чтобы максимально повысить клиническую эффективность этой технологии.

Вирус гриппа А (IAV) является причиной сезонных эпидемий и нескольких пандемий, которые возникали из-за отсутствия иммунитета и передачи вируса от человека к человеку.     Несмотря на существующие вакцинные стратегии, IAV остается серьезной проблемой для общественного здравоохранения. Исходы инфекций, вызванных IAV, зависят от хрупкого баланса между иммунной защитой и иммунопатологией, который регулируется врожденными иммунными реакциями и последующим адаптивным иммунитетом. Необходимо дальнейшее изучение исходов гриппа, чтобы понять, как происходит клиренс вируса и восстановление легочного гомеостаза.    Ответ хозяина на инфекцию является важным фактором, определяющим исход гриппа. Например, тяжелые исходы гриппа связаны с высоким уровнем провоспалительных цитокинов и лейкоцитов в легких. У пациентов, госпитализированных с тяжелой сезонной гриппозной инфекцией, наблюдается устойчивое увеличение моноцитов, а у пациентов с тяжелым птичьим гриппом повышен уровень воспалительных цитокинов в сыворотке крови в острой фазе.     Инфицирование высокопатогенными IAV, такими как вирус 1918 года и птичий вирус H5N1, приводит к массовому притоку нейтрофилов и воспалительных макрофагов в легкие мышей. В зависимости от штамма вируса у мышей может развиться прогрессирующая пневмония, характеризующаяся обширной нейтрофилией, гиперцитокинемией, отеком легких и снижением альвеолярного газообмена, напоминающим острый респираторный дистресс (ОРДС) у людей.     Ранее мы выявили транскриптомные сигнатуры легких, которые различают легкие и тяжелые формы гриппа у мышей BALB/c, инфицированных различными штаммами IAV. У мышей, которые погибли от инфекции, была выявлена трехкомпонентная сигнатура легких, состоящая из пониженной экспрессии генов липидного обмена и свертывания крови и повышенной экспрессии генов провоспалительных цитокинов, а у мышей, которые выздоровели от инфекции, была выявлена сигнатура, состоящая из повышенной экспрессии генов липидного обмена и свертывания крови и пониженной экспрессии генов провоспалительных цитокинов.    Серозные оболочки поддерживают и защищают внутренние органы всех позвоночных животных. Каждая серозная оболочка состоит из двух слоев, разделенных тонкой, заполненной жидкостью серозной полостью. Серозная полость, окутывающая легкие, называется плевральной, а полости, окружающие органы брюшной полости и сердце, - соответственно брюшинной и перикардиальной. Серозные полости содержат множество иммунных клеток, включая врожденные В-клетки и Т-клетки, но макрофаги являются наиболее заметной клеточной популяцией.     Серозные макрофаги делятся на малые и большие макрофаги в зависимости от размера клеток и экспрессии поверхностных маркеров. Малые серозные макрофаги имеют MHCII+F4/80- и составляют ~10% серозных макрофагов, а большие серозные макрофаги имеют MHCII-F4/80+ и составляют ~90% серозных макрофагов. Серозные макрофаги играют важную роль в здоровье органов. Например, послеоперационная дисмоторика желудочно-кишечного тракта у мышей может быть устранена путем ингибирования функций перитонеальных макрофагов. Однако малые серозные макрофаги не изучались при заболеваниях висцеральных органов, а серозные макрофаги никогда не изучались в контексте вирусной инфекции.    В этой работе мы использовали подход системной биологии, а также традиционные методы для выявления новой популяции легочных макрофагов, которые зарождаются в плевральной полости и способствуют выздоровлению от гриппа. Для этого мы объединили данные транскриптомного анализа легких, чтобы выявить и подтвердить транскриптомные сигнатуры, отличающие легкие и тяжелые формы гриппа у мышей. Затем мы использовали алгоритм тканевой деконволюции, известный как Digital Cell Quantifier (DCQ), для преобразования транскриптомных данных легких в прогнозы изменений иммунных клеток, которые предшествуют различным исходам заболевания.    Мы обнаружили, что DCQ точно предсказал известную динамику клеточных популяций, происходящую во время гриппозной инфекции in vivo, и далее предсказал популяцию клеток легких, которая транскрипционно напоминала малые серозные макрофаги и численность которой положительно коррелировала с выздоровлением от гриппа.    Мы также выявили уникальную популяцию легочных макрофагов, которая транскрипционно напоминала малые макрофаги серозных полостей и присутствие которой коррелировало с легкой формой заболевания. До сих пор изучению транслокации серозных макрофагов в контексте вирусных инфекций не уделялось должного внимания. В данном исследовании мы показали, что плевральные макрофаги (ПМ) мигрируют из плевральной полости в легкие после инфицирования вирусом IAV. Мы обнаружили, что истощение ПМ увеличивает тяжесть заболевания и воспаления легких. В плевральной полости повышалось содержание провоспалительных цитокинов, а в легких наблюдался приток нейтрофилов.     Наши результаты показывают, что ПМ рекрутируются в легкие во время инфекции IAV и способствуют выздоровлению от гриппа. Это исследование расширяет наши знания о пластичности ПМ и выявляет источник легочных макрофагов, не зависящий от рекрутирования моноцитов и местной пролиферации. Кроме того, наши результаты свидетельствуют о том, что плевральная полость вносит важный вклад в гомеостаз легких и ответ хозяина на пневмонию.